AD109 (Sultiame) per l'Apnea del Sonno: Spiegazione dei Risultati della Fase 3 del 2026
AD109 (sulthiame) per l’apnea notturna: cosa significano per i pazienti i dati degli studi di fase 3 SynAIRgy e LunAIRo
Cosa rivelano davvero gli studi di fase 3 SynAIRgy e LunAIRo su AD109, con le tempistiche dell’EMA e le opzioni disponibili oggi per i pazienti nell’UE.
AD109 è una combinazione orale sperimentale a dose fissa di 75 mg di atomoxetina e 5 mg di aroxybutynin, sviluppata da Apnimed per l’apnea ostruttiva del sonno (OSA). Nel corso del 2025 e fino al 2026, due studi di fase 3, SynAIRgy (NCT05813470) e LunAIRo (NCT05811663), hanno riportato dati fondamentali che hanno cambiato il dibattito sulla terapia farmacologica per l’OSA. Questo articolo illustra i risultati degli studi per i lettori europei, spiega come si colloca AD109 rispetto alla CPAP e ai farmaci per il calo ponderale come Zepbound e chiarisce le tempistiche dell’Agenzia europea per i medicinali. Per un approfondimento sulle alternative terapeutiche attualmente disponibili, consulta il nostro articolo sulle alternative alla CPAP, classificate in base alle evidenze.
Prima di tutto, un’importante precisazione. AD109 non è la stessa cosa del sulthiame. Il sulthiame, un vecchio anticonvulsivante, è stato studiato separatamente per l’OSA: uno studio di fase 2 del 2023 pubblicato su Lancet Respiratory Medicine ha mostrato un modesto miglioramento dell’AHI. AD109 è una combinazione di molecole distinta, che agisce sul tono neuromuscolare delle vie aeree superiori, non sulle convulsioni. Tratteremo entrambi perché chi cerca «AD109 sulthiame» a volte li confonde. Per una panoramica delle opzioni di trattamento complessive per l’apnea notturna, consulta anche il nostro approfondimento sui trattamenti efficaci contro il russamento.
- AD109 (atomoxetina + aroxybutynin) ha ridotto l’AHI di circa il 55% in media nello studio SynAIRgy.
- Non sostituirà la CPAP nei casi gravi di OSA, ma rappresenta un’opzione importante per gli adulti che non tollerano i dispositivi.
- La presentazione della domanda all’EMA è prevista nel 2026, con un’autorizzazione UE realisticamente attesa nel 2027, se approvata.
- Opzioni di dispositivi UE accessibili, come lo stent nasale Back2Sleep da 44,90 €, sono disponibili già oggi, mentre i farmaci sono ancora in fase di sviluppo.
SynAIRgy e LunAIRo: disegno degli studi di fase 3
SynAIRgy e LunAIRo sono i due studi clinici randomizzati fondamentali di fase 3 controllati con placebo su cui si basa la documentazione normativa di AD109. SynAIRgy è stato condotto su adulti con OSA da lieve a grave in oltre 50 centri, tra cui centri europei in Germania e Spagna. LunAIRo si è concentrato specificamente sugli adulti intolleranti alla CPAP o non disposti a usarla. Entrambi gli studi hanno arruolato circa 600 partecipanti, assegnati in modo casuale ad AD109 o al placebo per 26 settimane, con test domiciliari per l'apnea notturna al basale e alle settimane 4, 13 e 26.
Endpoint primari e secondari
- Endpoint primario. Variazione media dell'AHI4 (apnee più ipopnee con desaturazione dell'ossigeno del 4% per ora) dal basale alla settimana 26.
- Endpoint secondari chiave. Percentuale di pazienti che ottengono una riduzione dell'AHI ≥50%, sonnolenza diurna misurata con la scala Epworth e indice di desaturazione dell'ossigeno.
- Endpoint di sicurezza. Incidenza di insonnia, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, variazioni della pressione arteriosa e interruzioni del trattamento.
Risultati principali dello studio
Nello studio SynAIRgy, alla settimana 26 AD109 ha ridotto l'AHI4 medio di circa il 55%, rispetto a una riduzione del 12% con placebo, secondo i risultati preliminari diffusi da Apnimed alla fine del 2025 e presentati a SLEEP 2026. Circa il 40% dei partecipanti trattati con AD109 ha ottenuto una riduzione dell'AHI di almeno il 50%, rispetto al 13% con placebo. L'effetto è stato maggiore nei pazienti con OSA da lieve a moderata. Nei casi gravi di OSA, l'effetto è stato minore, ma comunque statisticamente significativo.
Nel gruppo LunAIRo, composto da pazienti intolleranti alla CPAP, si è osservata una riduzione di entità simile. Circa il 35-45% dei pazienti ha ottenuto una riduzione dell'AHI ≥50%. La sonnolenza diurna è diminuita in misura significativa sulla scala Epworth, di circa 3-4 punti rispetto a 1 punto con il placebo. È importante notare che i risultati si sono mantenuti per tutte le 26 settimane, senza attenuarsi.
| Esito | Gruppo AD109 | Gruppo placebo | Differenza |
|---|---|---|---|
| Riduzione media dell'AHI4 (settimana 26) | ~55% | ~12% | ~43 punti percentuali |
| ≥50% di rispondenti AHI | ~40% | ~13% | ~27 punti percentuali |
| Riduzione della sonnolenza Epworth | ~3,5 punti | ~1 pt | ~2,5 punti |
| Interruzione del trattamento dovuta agli effetti collaterali | ~9% | ~3% | ~6 pp |
Effetti collaterali: cosa aspettarsi
Gli effetti collaterali più comuni di AD109 negli studi sono stati secchezza delle fauci (circa il 25 percento), insonnia o riduzione della durata totale del sonno (circa il 12 percento), ritenzione urinaria (circa il 6 percento negli uomini più anziani), lieve aumento della pressione arteriosa sistolica (da 3 a 5 mmHg) e stitichezza. La maggior parte era lieve e tollerabile. Circa il 9 percento dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali, contro il 3 percento con il placebo.
Le persone con ipertrofia prostatica, glaucoma o ipertensione non controllata potrebbero essere escluse se AD109 venisse approvato per l’uso generale. Proseguono gli studi sull’aggiustamento del dosaggio: una formulazione a dosaggio inferiore è in fase avanzata di sviluppo per gli adulti più anziani e le persone con OSA lieve.
In cosa AD109 si differenzia dagli altri farmaci emergenti per l’OSA
La pipeline farmaceutica per l’OSA del 2024–2026 è insolitamente affollata per un settore finora basato solo sui dispositivi. Dominano tre famiglie di molecole:
- Farmaci che agiscono sul tono neuromuscolare (AD109, combinazioni di atomoxetina e ossibutinina). Aumentano il tono dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori. Il meccanismo è indipendente dal peso.
- Farmaci per la perdita di peso GLP-1 / GIP (tirzepatide, semaglutide). Riducono il grasso viscerale per attenuare l’ostruzione. Il meccanismo dipende dal peso.
- Inibitori dell’anidrasi carbonica (sultiame, acetazolamide). Modificano il controllo ventilatorio per ridurre l’instabilità del guadagno d’anello. Il meccanismo è respiratorio.
Nessuno di questi trattamenti è risolutivo. Tutti ampliano le opzioni disponibili. Lo scenario più probabile dal 2027 al 2030 è una farmacologia personalizzata: abbinare la molecola alla fisiopatologia predominante (trattamento neuromuscolare per i problemi di tono muscolare, GLP-1 per l’obesità, inibitori dell’anidrasi carbonica per un elevato guadagno d’anello). Per molti, i dispositivi continueranno a essere il trattamento di prima linea, soprattutto nei casi gravi.
Tempistiche dell’EMA: quando potranno accedervi i pazienti dell’UE
Il piano regolatorio di Apnimed prevede la presentazione della domanda alla FDA statunitense nel 2026, seguita nello stesso anno da quella all’Agenzia europea per i medicinali (EMA). Se l’EMA esprimerà parere favorevole nell’ambito della procedura di valutazione standard, seguiranno le approvazioni nazionali nell’UE: realisticamente, il farmaco arriverà nelle farmacie tra la fine del 2027 e il 2028. L’approvazione con procedura centralizzata coprirebbe simultaneamente tutti gli Stati membri dell’UE e i Paesi del SEE.
Le decisioni nazionali su prezzi e rimborsi seguono l’approvazione dell’UE. Ogni Stato membro (Germania tramite G-BA, Francia tramite HAS, Italia tramite AIFA, Spagna tramite AEMPS, Regno Unito tramite NICE) stabilisce la propria copertura. Dopo l’approvazione dell’UE, si prevedono da 12 a 24 mesi di trattative nazionali prima che venga definito il finanziamento generalizzato tramite GKV/Sécu/SSN nell’UE.
Confronto tra AD109, CPAP, Zepbound e dispositivi
| Terapia | Riduzione dell’AHI | Aderenza | Accesso nell’UE (2026) | Più indicato per |
|---|---|---|---|---|
| CPAP | 80–90% | 40–60% a 12 mesi | Standard, finanziato dall’UE per i casi da moderati a gravi | Tutti i livelli di gravità |
| AD109 (Apnimed) | ~55% | ~91% (studio clinico) | Non approvato. Valutazione EMA dal 2027 in poi | OSA lieve-moderata, intolleranza alla CPAP |
| Zepbound (tirzepatide) | ~50% nelle persone obese | ~75% a 12 mesi | Approvato dall’EMA per l’obesità (marchio Mounjaro) | BMI ≥30 + OSA |
| Dispositivo di avanzamento mandibolare | ~50% | ~70% a 12 mesi | Disponibile, finanziato in parte dall’UE | Base della lingua, lieve-moderata |
| Stent nasale (Back2Sleep) | 30–50% | Elevata, su iniziativa dell’utente | Disponibile ora, €44.90, senza prescrizione | Collasso nasale, lieve-moderato |
AD109 si colloca a metà strada tra le opzioni disponibili. Meno efficace della CPAP al massimo, ma con un’aderenza nettamente migliore negli studi. Più mirato di Zepbound, che funziona solo quando l’apnea è causata dal calo ponderale. Ha un meccanismo diverso da quello dei dispositivi, quindi potrebbe essere associato a uno stent nasale Back2Sleep o a un gilet posturale per ottenere un beneficio maggiore, se i dati finiranno per sostenere l’uso combinato.
Dove si colloca AD109 nel 2026: tre scenari clinici
Scenario A: persona di 38 anni con OSA lieve, naso chiuso e che rifiuta la CPAP
Nel 2026 AD109 non è disponibile al di fuori degli studi clinici. Opzione attuale: misure di base sullo stile di vita + stent nasale Back2Sleep + dormire su un fianco. Se AD109 arriverà nelle farmacie dell’UE nel 2027 e la persona avrà ancora sintomi residui, il farmaco diventerà una scelta successiva logica, anziché la prima.
Scenario B: persona di 55 anni con OSA moderata, in CPAP, che fatica a usarla ogni notte
Oggi: ottimizzare la vestibilità della maschera, valutare la CPAP automatica, provare un dispositivo mandibolare personalizzato. Nel 2027-28 AD109 potrebbe diventare una terapia aggiuntiva che consente di ridurre la pressione della CPAP.
Scenario C: persona di 65 anni con OSA grave, ipertensione concomitante e che tollera la CPAP
AD109 non è rilevante nel breve termine. La CPAP resta il trattamento di riferimento. Ottimizzare peso, consumo di alcol e ambiente della camera da letto. Attenzione ai dati sulle combinazioni nei prossimi 24 mesi.
E il vero sulthiame, a parte?
Il sulthiame, commercializzato con il marchio Ospolot, viene usato da decenni in Europa per trattare l'epilessia infantile. Uno studio randomizzato di fase 2 del 2023, pubblicato su Lancet Respiratory Medicine, ha valutato il sulthiame a basse dosi (da 200 a 400 mg ogni sera) in adulti con OSA da moderata a grave. I risultati hanno mostrato una riduzione dell'AHI di circa il 25-30%, significativa ma inferiore a quella ottenuta con AD109.
In teoria, in alcuni paesi dell'UE il sulthiame è disponibile per uso off-label su prescrizione specialistica, ma non è autorizzato per l'OSA. Nel 2026, la maggior parte degli specialisti del sonno non lo prescrive per l'OSA, perché le prove a sostegno sono ancora limitate, gli effetti collaterali (parestesia, stanchezza, lieve acidosi metabolica) sono comuni e sono disponibili altre opzioni. La molecola potrebbe comunque trovare una nicchia, in particolare tra i pazienti che tollerano i sulfamidici e hanno un'OSA lieve. Segui i risultati di ulteriori studi di fase 2 e 3.
Questo articolo ha solo scopo informativo generale e non costituisce un parere medico. AD109 è in fase di sperimentazione nel 2026 e non è approvato dall'EMA. Consulta sempre un professionista sanitario qualificato prima di iniziare o interrompere un trattamento per il russamento o una sospetta apnea notturna. Back2Sleep è un dispositivo medico di Classe I con marchio CE, destinato al trattamento del russamento e dell'apnea ostruttiva del sonno da lieve a moderata.
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Domande frequenti
AD109 è approvato in Europa nel 2026?
No. Nel 2026 AD109 non ha ricevuto l'approvazione dell'EMA. Apnimed prevede di presentare la domanda all'EMA nel 2026; se verrà approvato, è realistico aspettarsi che sia disponibile nelle farmacie dell'UE tra la fine del 2027 e il 2028. I pazienti possono chiedere al proprio specialista del sonno informazioni sui siti di studi di estensione o post-pivotal in corso negli Stati membri dell'UE.
AD109 è uguale a sulthiame?
No. AD109 è una combinazione a dose fissa di atomoxetina e aroxybutynin sviluppata da Apnimed. Sulthiame è un anticonvulsivante più datato, studiato separatamente per l'AOS. Alcuni motori di ricerca confondono i due farmaci. Sono molecole diverse, con meccanismi e percorsi di sperimentazione differenti.
Quanto costerà AD109 in Europa se verrà approvato?
Non sono stati pubblicati prezzi per l'UE. In Europa, le terapie orali notturne comparabili per le patologie croniche costano da 30 a 120 € al mese, a seconda del rimborso previsto a livello nazionale. Tra l'approvazione dell'EMA e le decisioni su un ampio finanziamento nell'UE sono previsti da 12 a 24 mesi di negoziazioni sui prezzi a livello nazionale.
AD109 sostituirà la CPAP?
No. Per l'apnea ostruttiva del sonno grave, la CPAP resta circa due volte più efficace di AD109. AD109 è indicato per l'AOS da lieve a moderata, gli adulti che non tollerano la CPAP e l'uso combinato. Gli specialisti in medicina del sonno lo considerano un ampliamento delle opzioni terapeutiche, non un sostituto del trattamento di riferimento.
Quali sono i principali effetti collaterali di AD109?
Bocca secca, insonnia, ritenzione urinaria, modesto aumento della pressione arteriosa e stitichezza sono stati gli effetti più comuni negli studi di fase 3. Circa il 9 percento dei partecipanti agli studi ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali, rispetto al 3 percento con il placebo. Le persone affette da glaucoma o ipertrofia prostatica potrebbero essere escluse.
Cosa possono fare i pazienti nell'UE finché AD109 non sarà approvato?
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