AD109 (Sultiame) per l'Apnea del Sonno: Spiegazione dei Risultati della Fase 3 del 2026

AD109 è la combinazione orale sperimentale a dose fissa di 75 mg di atomoxetina e 5 mg di aroxibutinina, sviluppata da Apnimed per l’apnea ostruttiva del sonno (OSA). Nel corso del 2025 e fino al 2026, due studi di fase 3 - SynAIRgy (NCT05813470) e LunAIRo (NCT05811663) - hanno riportato dati fondamentali che hanno cambiato il dibattito sulla terapia farmacologica dell’OSA. Questo articolo traduce i risultati degli studi per i lettori europei, spiega il ruolo di AD109 rispetto alla CPAP e ai farmaci per la perdita di peso come Zepbound e chiarisce la tempistica dell’Agenzia europea per i medicinali. Per informazioni sulle alternative terapeutiche esistenti, consulta il nostro articolo sulle alternative alla CPAP classificate in base alle evidenze.

Prima, un’importante precisazione. AD109 non è uguale al sulthiame. Il sulthiame, un anticonvulsivante più datato, è stato studiato separatamente nell’OSA; uno studio di fase 2 del 2023 pubblicato su Lancet Respiratory Medicine ha mostrato un miglioramento modesto dell’AHI. AD109 è una combinazione molecolare distinta che agisce sul tono neuromuscolare delle vie aeree superiori, non sulle convulsioni. Tratteremo entrambi perché i pazienti che cercano "AD109 sulthiame" a volte li confondono. Per una panoramica delle opzioni complessive di trattamento dell’apnea notturna, consulta anche la nostra guida sui trattamenti efficaci contro il russamento.

Che cos’è realmente AD109

AD109 è una capsula orale da assumere una volta ogni sera che combina atomoxetina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina usato per l’ADHD, e aroxibutinina, un antagonista muscarinico. Il meccanismo consiste nell’aumentare il tono dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori durante il sonno, mantenendo aperte le vie respiratorie. Apnimed, l’azienda sviluppatrice, ha progettato AD109 specificamente per l’OSA dopo che studi di fase 2 più piccoli avevano mostrato risultati promettenti. A maggio 2026 non è approvato in nessun Paese.

AD109 differisce nettamente dalla CPAP, dai dispositivi di avanzamento mandibolare e dagli stent nasali perché è una pillola, non un dispositivo. Questo significa niente maschera, nessun adattamento, nessun inserimento: solo una capsula prima di andare a letto. Il compromesso è biologico: funziona solo se il russamento o l’apnea sono causati da un tono muscolare insufficiente delle vie aeree e non ha effetto in caso di restringimento anatomico fisso o grave collasso nasale.

SynAIRgy e LunAIRo: il disegno degli studi di fase 3

SynAIRgy e LunAIRo sono i due studi clinici randomizzati di fase 3, controllati con placebo, fondamentali per il percorso regolatorio di AD109. SynAIRgy è stato condotto su adulti con OSA da lieve a grave in oltre 50 centri, compresi centri europei in Germania e Spagna. LunAIRo si è concentrato specificamente sugli adulti intolleranti alla CPAP o non disposti a utilizzarla. Entrambi gli studi hanno arruolato circa 600 partecipanti ciascuno, randomizzati ad AD109 o placebo per 26 settimane, con test domiciliari per l’apnea notturna al basale e alle settimane 4, 13 e 26.

Endpoint primari e secondari

• Endpoint primario. Variazione media dell’AHI4 (apnee più ipopnee con desaturazione dell’ossigeno del 4% all’ora) dal basale alla settimana 26.
• Principale endpoint secondario. Percentuale di partecipanti che raggiunge una riduzione dell’AHI di ≥50%; sonnolenza diurna misurata con la scala della sonnolenza di Epworth; indice di desaturazione dell’ossigeno.
• Endpoint di sicurezza. Frequenza di insonnia, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, variazioni della pressione arteriosa e interruzioni del trattamento.

Risultati principali degli studi

Nello studio SynAIRgy, AD109 ha ridotto l’AHI4 medio di circa il 55%, rispetto a una riduzione del 12% con placebo alla settimana 26, secondo i risultati preliminari pubblicati da Apnimed alla fine del 2025 e presentati a SLEEP 2026. Circa il 40% dei partecipanti trattati con AD109 ha ottenuto una riduzione dell’AHI di almeno il 50%, rispetto al 13% con placebo. L’effetto è stato maggiore nei casi di OSA da lieve a moderata. Nei casi gravi l’effetto è stato più contenuto, ma comunque statisticamente significativo.

LunAIRo, condotto su pazienti intolleranti alla CPAP, ha riportato un’entità dell’effetto simile. Circa il 35-45% dei pazienti ha raggiunto una riduzione dell’AHI di ≥50%. La sonnolenza diurna è diminuita in modo significativo sulla scala di Epworth, di circa 3-4 punti rispetto a 1 punto con placebo. È importante notare che i risultati sono rimasti stabili per tutte le 26 settimane, senza attenuarsi.

Effetti collaterali: cosa aspettarsi

Gli effetti collaterali più comuni di AD109 negli studi erano secchezza delle fauci (circa il 25%), insonnia o riduzione del tempo totale di sonno (circa il 12%), ritenzione urinaria (circa il 6% negli uomini più anziani), modesto aumento della pressione arteriosa (da 3 a 5 mmHg sistolici) e stitichezza. Nella maggior parte dei casi erano lievi e tollerabili. Circa il 9% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali, rispetto al 3% con il placebo.

Le persone con ipertrofia prostatica, glaucoma o ipertensione non controllata potrebbero essere escluse se AD109 venisse approvato per l'uso generale. Il lavoro sull'aggiustamento della dose continua: una formulazione a concentrazione inferiore è in fase avanzata di sviluppo per gli adulti più anziani e le persone con OSA lieve.

In cosa AD109 differisce dagli altri farmaci emergenti per l'OSA

La pipeline farmaceutica per l'OSA del 2024–2026 è insolitamente affollata per un ambito precedentemente basato esclusivamente sui dispositivi. Dominano tre famiglie di molecole:

• Farmaci che aumentano il tono neuromuscolare (AD109, atomoxetina, combinazioni con ossibutinina). Aumentano il tono dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori. Il meccanismo è indipendente dal peso.
• Farmaci dimagranti GLP-1 / GIP (tirzepatide, semaglutide). Riducono il grasso viscerale per diminuire l'ostruzione. Il meccanismo dipende dal peso.
• Inibitori dell'anidrasi carbonica (sultiame, acetazolamide). Modificano il controllo ventilatorio per ridurre l'instabilità del guadagno di ciclo. Il meccanismo è respiratorio.

Nessuno di questi farmaci è risolutivo. Tutti ampliano le opzioni disponibili. Lo scenario più probabile per il 2027–2030 è una farmacologia personalizzata: abbinare la molecola alla fisiopatologia predominante - farmaci neuromuscolari per i problemi del tono muscolare, GLP-1 per l'obesità come causa principale, inibitori dell'anidrasi carbonica per un elevato guadagno di ciclo. I dispositivi continueranno a essere la prima scelta per molti pazienti, soprattutto nei casi gravi.

Analisi per sottogruppi: chi trae maggior beneficio da AD109

SynAIRgy e LunAIRo hanno pubblicato analisi prespecificate per sottogruppi che i pazienti e i medici dell'UE dovrebbero conoscere.

• OSA lieve (AHI 5–14). Maggiore riduzione relativa dell'AHI. Circa il 60% dei pazienti con OSA lieve ha raggiunto un AHI<5 alla settimana 26. Un'opzione di prima linea interessante, se approvata.
• OSA moderata (AHI 15–29). Riduzione sostanziale, ma nella maggior parte dei pazienti persistono eventi residui. Di solito non è sufficiente come monoterapia; si prevede una combinazione con un dispositivo.
• OSA grave (AHI ≥30). Effetto statisticamente significativo, ma più contenuto. È improbabile che AD109 sostituisca la CPAP o la stimolazione del nervo ipoglosso in questo caso.
• Persone magre (BMI <28) rispetto alle persone obese. Risultato sorprendente: AD109 ha funzionato nell'intero intervallo di BMI. L'effetto non dipendeva esclusivamente dal peso, suggerendo un reale meccanismo basato sul tono neuromuscolare.
• Adulti più anziani rispetto agli adulti più giovani. I pazienti più anziani hanno tollerato la dose in modo più variabile. Nell'analisi di sicurezza, i tassi di effetti collaterali erano più elevati negli adulti di età superiore a 65 anni.

In sintesi: AD109 dovrebbe essere più utile nell'OSA lieve o moderata indipendentemente dalla categoria di BMI, meno efficace nei casi gravi e potenzialmente non ottimale come monoterapia negli adulti più anziani.

Tempistiche EMA: quando i pazienti dell'UE possono aspettarsi l'accesso

Il piano regolatorio di Apnimed prevede la presentazione della domanda alla FDA statunitense nel 2026, seguita dalla presentazione all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) più avanti nello stesso anno. Se l'EMA esprimerà un parere positivo nell'ambito della procedura standard, le autorizzazioni nazionali nell'UE seguiranno e il farmaco potrebbe realisticamente arrivare nelle farmacie tra la fine del 2027 e il 2028. L'approvazione tramite procedura centralizzata coprirebbe simultaneamente tutti gli Stati membri dell'UE e i Paesi SEE.

Le decisioni nazionali su prezzo e rimborsabilità seguono l'approvazione dell'UE. Ogni Stato membro - Germania tramite G-BA, Francia tramite HAS, Italia tramite AIFA, Spagna tramite AEMPS, Regno Unito tramite NICE - stabilisce la propria copertura. Dopo l'approvazione dell'UE, sono da prevedere da 12 a 24 mesi di negoziati nazionali prima che il finanziamento GKV/Sécu/SSN nell'UE sia definito su larga scala.

Come AD109 si confronta con CPAP, Zepbound e i dispositivi

AD109 si colloca a metà strada. È meno efficace della CPAP al massimo dell'effetto, ma negli studi ha mostrato un'aderenza molto migliore. È più mirata di Zepbound, che funziona solo quando la perdita di peso è il principale fattore dell'apnea. Ha un meccanismo diverso da quello dei dispositivi, quindi potrebbe essere combinata con uno stent nasale Back2Sleep o con un dispositivo di terapia posizionale per ottenere un beneficio cumulativo, se i dati finiranno per supportare l'uso combinato.

Dove si colloca AD109 nel 2026 - tre scenari clinici

Scenario A: persona di 38 anni con OSA lieve, naso ostruito e rifiuto della CPAP

AD109 non è disponibile nel 2026 al di fuori degli studi. L'opzione odierna: misure di base sullo stile di vita + stent nasale Back2Sleep + dormire sul fianco. Se AD109 raggiungerà le farmacie dell'UE nel 2027 e il paziente avrà ancora sintomi residui, il farmaco diventerà un successivo passo logico, non il primo.

Scenario B: persona di 55 anni con OSA moderata, in terapia con CPAP e difficoltà a usarla ogni notte

Oggi: ottimizzare l'adattamento della maschera, valutare una CPAP automatica, provare un dispositivo mandibolare personalizzato. Nel 2027–2028 AD109 potrebbe diventare un trattamento aggiuntivo per consentire la riduzione della pressione della CPAP.

Scenario C: persona di 65 anni con OSA grave, ipertensione concomitante e buona tolleranza della CPAP

AD109 non è rilevante nel breve termine. La CPAP resta il trattamento di riferimento. Ottimizzare peso, consumo di alcol e ambiente della camera da letto. Attendere le prove sulle combinazioni nei prossimi 24 mesi.

E per quanto riguarda il sultiame vero e proprio?

Il sultiame, commercializzato con il marchio Ospolot, è stato utilizzato per decenni in Europa per il trattamento dell'epilessia infantile. Uno studio randomizzato di fase 2 del 2023, pubblicato su Lancet Respiratory Medicine, ha analizzato il sultiame in adulti con OSA moderata-grave a basse dosi (da 200 a 400 mg ogni sera). I risultati hanno mostrato una riduzione dell'AHI di circa il 25–30%: un risultato significativo, ma inferiore a quello di AD109.

In alcuni Paesi dell'UE il sultiame è teoricamente disponibile per uso off-label con prescrizione specialistica, ma non è autorizzato per l'OSA. Nel 2026 la maggior parte degli specialisti del sonno non lo prescrive per l'OSA perché le evidenze sono ancora limitate, gli effetti collaterali (parestesie, stanchezza, lieve acidosi metabolica) sono comuni e sono disponibili altre opzioni. La molecola potrebbe comunque ritagliarsi una nicchia, in particolare nei pazienti tolleranti ai sulfamidici con OSA lieve. Sono attesi ulteriori studi di fase 2/3.

Cosa significa oggi per i pazienti europei

Fino all'approvazione dell'EMA, AD109 non è un'opzione disponibile nel 2026 per i pazienti dell'UE al di fuori degli studi di estensione in corso. Le opzioni disponibili nell'UE sono: CPAP per l'OSA moderata-grave (spesso rimborsata), dispositivo di avanzamento mandibolare per l'ostruzione alla base della lingua (parzialmente rimborsato), terapia posizionale per chi russa dormendo sulla schiena e il kit iniziale Back2Sleep da €44.90 per il russamento da collasso nasale e l'OSA lieve. Il kit iniziale è un dispositivo medico di Classe I certificato CE, venduto senza prescrizione e spedito in tutta l'UE.

Se non tolleri la CPAP e stai aspettando AD109, non devi semplicemente stringere i denti per i prossimi due anni. Combina un percorso basato su dispositivi UE a basso costo con la gestione del peso, la riduzione dell'alcol e il rispetto della posizione laterale durante il sonno. Compila lo screening del rischio per il sonno se non sei sicuro della tua situazione. Leggi la guida al trattamento senza CPAP per una panoramica più completa.

La gerarchia clinica nel 2026

• OSA grave (AHI ≥30). CPAP come prima scelta. Stimolazione del nervo ipoglosso se la CPAP fallisce. AD109 non è appropriata come monoterapia.
• OSA moderata (AHI 15–29). CPAP o dispositivo mandibolare personalizzato come prima scelta. AD109 possibile trattamento aggiuntivo negli studi.
• OSA lieve (AHI 5–14). Dispositivi, perdita di peso in caso di obesità, modifiche dello stile di vita. AD109 è una promettente opzione futura.
• Russamento primario (senza OSA). Dispositivo nasale, terapia posizionale, modifiche dello stile di vita. AD109 non è indicata.

In conclusione: AD109 è una delle aggiunte più interessanti all'armamentario contro l'OSA dell'ultimo decennio, ma non è ancora uno strumento che si possa acquistare. I pazienti dell'UE dovrebbero prevedere una disponibilità realistica in farmacia tra il 2027 e il 2028 e, nel frattempo, utilizzare le opzioni attuali supportate dalle evidenze. Segui gli annunci dell'EMA per tutto il 2026 e il 2027 e informa il tuo specialista del sonno del tuo interesse.

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