AD109 (Sultiame) per l'Apnea del Sonno: Spiegazione dei Risultati della Fase 3 del 2026

AD109 è la combinazione orale sperimentale a dose fissa di 75 mg di atomoxetina e 5 mg di aroxibutinina, sviluppata da Apnimed per l’apnea ostruttiva del sonno (OSA). Nel corso del 2025 e fino al 2026, due studi di fase 3 — SynAIRgy (NCT05813470) e LunAIRo (NCT05811663) — hanno riportato dati fondamentali che hanno ridefinito il dibattito sulla terapia farmacologica dell’OSA. Questo articolo traduce i risultati di questi studi per i lettori europei, spiega come si colloca AD109 accanto alla CPAP e ai farmaci per la perdita di peso come Zepbound e chiarisce le tempistiche dell’Agenzia europea per i medicinali. Per informazioni sulle alternative terapeutiche già disponibili, consulta il nostro articolo sulle alternative alla CPAP classificate in base alle prove disponibili.

Prima di tutto, è importante chiarire un punto. AD109 non è la stessa cosa del sulthiame. Il sulthiame, un anticonvulsivante più datato, è stato studiato separatamente nell’OSA; uno studio di fase 2 del 2023 pubblicato su Lancet Respiratory Medicine ha mostrato un miglioramento modesto dell’AHI. AD109 è una combinazione molecolare distinta, mirata al tono neuromuscolare delle vie aeree superiori, non alle convulsioni. Tratteremo entrambi perché i pazienti che cercano “AD109 sulthiame” talvolta li confondono. Per una panoramica delle opzioni complessive di trattamento dell’apnea notturna, consulta anche il nostro approfondimento sui trattamenti efficaci contro il russamento.

Che cos’è realmente AD109

AD109 è una capsula orale da assumere una volta a notte che combina atomoxetina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina usato nell’ADHD, con aroxibutinina, un antagonista muscarinico. Il meccanismo consiste nell’aumentare il tono dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori durante il sonno, mantenendo aperte le vie respiratorie. Apnimed, lo sviluppatore, ha progettato AD109 specificamente per l’OSA dopo che studi di fase 2 più piccoli avevano mostrato risultati promettenti. A maggio 2026 non è approvato in alcun Paese.

AD109 differisce nettamente dalla CPAP, dai dispositivi di avanzamento mandibolare e dagli stent nasali perché è una pillola, non un dispositivo. Questo significa niente maschera, niente adattamento, niente inserimento: solo una capsula prima di andare a letto. Il compromesso è di natura biologica: funziona solo se il russamento o l'apnea sono dovuti a un tono muscolare ridotto delle vie aeree e non ha alcun effetto in caso di restringimento anatomico fisso o grave collasso nasale.

SynAIRgy e LunAIRo: disegno degli studi di fase 3

SynAIRgy e LunAIRo sono i due studi clinici randomizzati pivotal di fase 3, controllati con placebo, su cui si basa il dossier regolatorio di AD109. SynAIRgy è stato condotto su adulti con OSA da lieve a grave in oltre 50 centri, inclusi centri europei in Germania e Spagna. LunAIRo si è concentrato specificamente sugli adulti intolleranti alla CPAP o non disposti a utilizzarla. Entrambi gli studi hanno arruolato circa 600 partecipanti ciascuno, randomizzati ad AD109 o placebo per 26 settimane, con test domiciliare per l'apnea notturna al basale e alle settimane 4, 13 e 26.

Endpoint primari e secondari

• Endpoint primario. Variazione media dell'AHI4 (apnee più ipopnee con desaturazione dell'ossigeno del 4% all'ora) dal basale alla settimana 26.
• Endpoint secondari principali. Proporzione di pazienti che raggiungono una riduzione dell'AHI ≥50%; sonnolenza diurna misurata con la Epworth Sleepiness Scale; indice di desaturazione dell'ossigeno.
• Endpoint di sicurezza. Tasso di insonnia, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, variazioni della pressione arteriosa e interruzioni del trattamento.

Risultati principali dello studio

In SynAIRgy, AD109 ha ridotto l'AHI4 medio di circa il 55% rispetto a una riduzione del 12% con il placebo alla settimana 26, secondo i risultati preliminari diffusi da Apnimed alla fine del 2025 e presentati a SLEEP 2026. Circa il 40% dei partecipanti trattati con AD109 ha raggiunto una riduzione dell'AHI di almeno il 50%, rispetto al 13% del gruppo placebo. L'effetto è stato maggiore nei casi di OSA da lieve a moderata. Nei casi di OSA grave, l'effetto è stato minore, ma comunque statisticamente significativo.

LunAIRo, la coorte intollerante alla CPAP, ha riportato un'entità dell'effetto simile. Circa il 35-45% dei pazienti ha raggiunto una riduzione dell'AHI ≥50%. La sonnolenza diurna è diminuita in modo significativo sulla scala Epworth, di circa 3-4 punti rispetto a 1 punto con il placebo. È importante sottolineare che i risultati si sono mantenuti per tutte le 26 settimane, senza attenuarsi.

Effetti collaterali: cosa aspettarsi

Gli effetti collaterali più comuni di AD109 negli studi erano secchezza delle fauci (circa il 25 per cento), insonnia o riduzione della durata totale del sonno (circa il 12 per cento), ritenzione urinaria (circa il 6 per cento negli uomini anziani), modesto aumento della pressione arteriosa (da 3 a 5 mmHg sistolici) e stitichezza. Nella maggior parte dei casi erano lievi e tollerabili. Circa il 9 per cento dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali, rispetto al 3 per cento con placebo.

Le persone con ipertrofia prostatica, glaucoma o ipertensione non controllata potrebbero essere escluse se AD109 venisse approvato per l’uso generale. Il lavoro sull’aggiustamento della dose continua: una formulazione a dosaggio inferiore è in fase avanzata di sviluppo per gli adulti anziani e le persone con OSA lieve.

In che modo AD109 si differenzia dagli altri farmaci emergenti per l’OSA

La pipeline farmaceutica per l’OSA del 2024–2026 è insolitamente affollata per un settore che in precedenza si basava esclusivamente sui dispositivi. Dominano tre famiglie di molecole:

• Farmaci che aumentano il tono neuromuscolare (AD109, combinazioni di atomoxetina e ossibutinina). Aumentano il tono dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori. Il meccanismo è indipendente dal peso.
• Farmaci dimagranti GLP-1 / GIP (tirzepatide, semaglutide). Riducono il grasso viscerale per diminuire l’ostruzione. Il meccanismo dipende dal peso.
• Inibitori dell’anidrasi carbonica (sultiam, acetazolamide). Modificano il controllo ventilatorio per ridurre l’instabilità del guadagno d’anello. Il meccanismo è respiratorio.

Nessuno di questi trattamenti è risolutivo. Tutti ampliano le opzioni disponibili. Lo scenario più probabile per il periodo 2027–2030 è una farmacologia personalizzata: associare la molecola alla fisiopatologia dominante — farmaci neuromuscolari per i problemi di tono muscolare, GLP-1 per l’obesità come causa principale, inibitori dell’anidrasi carbonica per un elevato guadagno d’anello. I dispositivi continueranno a essere il trattamento di prima linea per molti pazienti, soprattutto nei casi gravi.

Analisi dei sottogruppi: chi trae maggior beneficio da AD109

SynAIRgy e LunAIRo hanno pubblicato analisi prespecificate dei sottogruppi che i pazienti e i medici dell’UE dovrebbero conoscere.

• OSA lieve (AHI 5–14). Maggiore riduzione relativa dell’AHI. Circa il 60 per cento dei pazienti con OSA lieve ha raggiunto un AHI<5 entro la settimana 26. Se approvato, ci sono solide ragioni per utilizzarlo come trattamento di prima linea.
• OSA moderata (AHI 15–29). Riduzione sostanziale, ma nella maggior parte dei pazienti persistono eventi residui. Di solito non è sufficiente come monoterapia; si prevede la combinazione con un dispositivo.
• OSA grave (AHI ≥30). Effetto statisticamente significativo, ma più contenuto. È improbabile che AD109 sostituisca la CPAP o la stimolazione del nervo ipoglosso in questo caso.
• Persone magre (BMI <28) rispetto alle persone obese. Risultato sorprendente: AD109 ha funzionato nell’intero intervallo di BMI. L’effetto non dipendeva esclusivamente dal peso, suggerendo un reale meccanismo legato al tono neuromuscolare.
• Adulti anziani rispetto agli adulti più giovani. I pazienti anziani hanno tollerato il dosaggio in modo più variabile. Nell’analisi di sicurezza, il tasso di effetti collaterali era più elevato negli adulti di età superiore ai 65 anni.

In sintesi: AD109 dovrebbe essere più utile nei casi di OSA lieve-moderata indipendentemente dal BMI, meno efficace nei casi gravi e potenzialmente non ottimale come monoterapia negli adulti più anziani.

Tempistiche dell'EMA: quando i pazienti dell'UE possono aspettarsi l'accesso

Il piano regolatorio di Apnimed prevede di presentare la domanda alla FDA statunitense nel 2026, seguita dalla presentazione all'Agenzia europea per i medicinali (EMA) più avanti nello stesso anno. Se l'EMA esprimerà un parere positivo nell'ambito della procedura standard, le approvazioni nazionali nell'UE seguiranno, con un arrivo realistico nelle farmacie tra la fine del 2027 e il 2028. L'approvazione tramite procedura centralizzata coprirebbe simultaneamente tutti gli Stati membri dell'UE e i Paesi del SEE.

Le decisioni nazionali sui prezzi e sul rimborso seguono l'approvazione dell'UE. Ogni Stato membro — la Germania tramite G-BA, la Francia tramite HAS, l'Italia tramite AIFA, la Spagna tramite AEMPS, il Regno Unito tramite NICE — stabilisce la propria copertura. Dopo l'approvazione dell'UE, prima che vengano definiti i rimborsi pubblici su larga scala nell'ambito di GKV/Sécu/SSN in tutta l'UE, sono previsti da 12 a 24 mesi di negoziazioni nazionali.

Confronto tra AD109, CPAP, Zepbound e dispositivi

AD109 si colloca a metà tra le opzioni disponibili. Meno efficace della CPAP al massimo dell'effetto, ma con un'aderenza molto migliore negli studi clinici. Più mirato di Zepbound, che agisce solo quando la perdita di peso riduce l'apnea. Ha un meccanismo diverso da quello dei dispositivi, quindi potrebbe essere combinato con un tutore nasale Back2Sleep o con un gilet posizionale per ottenere un beneficio cumulativo, se i dati supporteranno infine l'uso in combinazione.

Dove si colloca AD109 nel 2026 — tre scenari clinici

Scenario A: 38 anni con OSA lieve, naso ostruito, rifiuta la CPAP

AD109 non sarà disponibile nel 2026 al di fuori degli studi clinici. Opzione attuale: impostare uno stile di vita sano + tutore nasale Back2Sleep + dormire sul fianco. Se AD109 arriverà nelle farmacie dell'UE nel 2027 e il paziente avrà ancora sintomi residui, il farmaco diventerà un passaggio successivo logico, non la prima scelta.

Scenario B: 55 anni con OSA moderata, in terapia con CPAP, con difficoltà a utilizzarla ogni notte

Oggi: ottimizzare l'aderenza della maschera, valutare la CPAP automatica, provare un dispositivo mandibolare personalizzato. Nel 2027-28, AD109 potrebbe diventare un trattamento aggiuntivo che consenta di ridurre la pressione della CPAP.

Scenario C: 65 anni con OSA grave, tollerante alla CPAP

AD109 non è rilevante nel breve termine. La CPAP rimane il gold standard. Ottimizza il peso, il consumo di alcol e l’ambiente della camera da letto. Tieni d’occhio le evidenze sulle combinazioni terapeutiche nei prossimi 24 mesi.

E per quanto riguarda il sulthiame vero e proprio, separatamente?

Il sulthiame, commercializzato con il marchio Ospolot, viene utilizzato da decenni in Europa per trattare l’epilessia infantile. Uno studio randomizzato di fase 2 del 2023, pubblicato su Lancet Respiratory Medicine, ha esaminato il sulthiame in adulti con OSA moderata-grave a basse dosi (da 200 a 400 mg ogni sera). I risultati hanno mostrato una riduzione dell’AHI di circa il 25–30%, un risultato significativo ma inferiore a quello di AD109.

Il sulthiame è teoricamente disponibile in alcuni Paesi dell’UE per uso off-label con prescrizione specialistica, ma non è autorizzato per l’OSA. Nel 2026 la maggior parte degli specialisti del sonno non lo prescrive per l’OSA, perché le evidenze disponibili sono ancora limitate, gli effetti collaterali (parestesie, stanchezza, lieve acidosi metabolica) sono comuni e sono disponibili altre opzioni. La molecola potrebbe comunque trovare una nicchia, in particolare nei pazienti con OSA lieve che tollerano i sulfonamidi. Sono attesi ulteriori studi di fase 2/3.

Cosa significa oggi per i pazienti europei

Fino all’approvazione da parte dell’EMA, AD109 non è un’opzione disponibile nel 2026 per i pazienti dell’UE al di fuori degli studi di estensione in corso. Le opzioni disponibili nell’UE sono: CPAP per l’OSA moderata-grave (spesso rimborsata), avanzamento mandibolare per l’ostruzione alla base della lingua (rimborsato parzialmente), terapia posizionale per chi russa dormendo sulla schiena e il kit iniziale Back2Sleep da 39 € per il russamento dovuto al collasso nasale e l’OSA lieve. Il kit iniziale è un dispositivo di classe I con certificazione CE, venduto senza prescrizione e spedito in tutta l’UE.

Se non tolleri la CPAP e stai aspettando AD109, non devi stringere i denti per i prossimi due anni. Combina un percorso con un dispositivo a basso costo disponibile nell’UE con la gestione del peso, la riduzione del consumo di alcol e l’abitudine a dormire sul fianco. Compila lo screening del rischio del sonno se non sei sicuro della tua situazione. Leggi le informazioni sul trattamento senza CPAP per una panoramica più completa.

La gerarchia clinica nel 2026

• OSA grave (AHI ≥30). CPAP come trattamento di prima linea. Stimolazione del nervo ipoglosso se la CPAP fallisce. AD109 non è adatto come monoterapia.
• OSA moderata (AHI 15–29). CPAP o dispositivo mandibolare personalizzato come prima scelta. AD109 potrebbe essere un trattamento aggiuntivo negli studi clinici.
• OSA lieve (AHI 5–14). Dispositivi, perdita di peso in caso di obesità, cambiamenti dello stile di vita. AD109 è una promettente opzione futura.
• Russamento primario (senza OSA). Dispositivo nasale, terapia posizionale, cambiamenti dello stile di vita. AD109 non indicato.

In sintesi: AD109 è una delle aggiunte più interessanti all'arsenale terapeutico contro l'apnea ostruttiva del sonno dell'ultimo decennio, ma non è ancora un'opzione disponibile. I pazienti dell'UE dovrebbero considerare realistico il 2027–2028 per una disponibilità effettiva in farmacia e, nel frattempo, utilizzare le opzioni supportate dalle evidenze oggi disponibili. Segui gli annunci dell'EMA nel corso del 2026 e del 2027 e informa il tuo specialista del sonno del tuo interesse.

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