AD109 (Sulthiame) pour l'apnée du sommeil : résultats de l'essai de phase 3 en 2026 expliqués

L’AD109 est une association expérimentale orale à dose fixe d’atomoxétine 75 mg et d’aroxybutynine 5 mg, développée par Apnimed pour l’apnée obstructive du sommeil (AOS). Tout au long de 2025 et jusqu’en 2026, deux essais de phase 3 — SynAIRgy (NCT05813470) et LunAIRo (NCT05811663) — ont publié des données majeures qui ont redéfini le débat autour du traitement médicamenteux de l’AOS. Cet article traduit ces résultats pour les lecteurs européens, explique la place de l’AD109 aux côtés de la PPC et des médicaments favorisant la perte de poids comme Zepbound, et clarifie le calendrier de l’Agence européenne des médicaments. Pour en savoir plus sur les alternatives thérapeutiques existantes, consultez notre article sur les alternatives à la PPC classées selon leur niveau de preuve.

Une précision importante pour commencer. L’AD109 n’est pas la même chose que le sulthiame. Le sulthiame, un ancien anticonvulsivant, a été étudié séparément dans l’AOS, avec un essai de phase 2 publié en 2023 dans Lancet Respiratory Medicine, qui a montré une amélioration modeste de l’IAH. L’AD109 est une association moléculaire distincte qui cible le tonus neuromusculaire des voies aériennes supérieures, et non les crises d’épilepsie. Nous traiterons les deux sujets, car les patients qui recherchent « AD109 sulthiame » les confondent parfois. Pour avoir une vue d’ensemble des options de traitement de l’apnée du sommeil, consultez également notre présentation des traitements efficaces contre le ronflement.

Ce qu’est réellement l’AD109

L’AD109 est une gélule orale à prendre chaque soir, qui associe l’atomoxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans le TDAH, à l’aroxybutynine, un antagoniste muscarinique. Son mécanisme consiste à augmenter le tonus des muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures pendant le sommeil afin de maintenir les voies aériennes ouvertes. Apnimed, son développeur, a conçu l’AD109 spécifiquement pour l’AOS après des résultats prometteurs dans des études de phase 2 de plus petite ampleur. Il n’est autorisé nulle part à la date de mai 2026.

L’AD109 se distingue nettement de la PPC, des dispositifs d’avancée mandibulaire et des stents nasaux, car il s’agit d’un comprimé et non d’un dispositif. Cela signifie qu’il n’y a ni masque, ni ajustement, ni insertion : une seule gélule avant le coucher. En contrepartie, son action est biologique : il ne fonctionne que si vos ronflements ou votre apnée sont dus à un tonus insuffisant des muscles des voies aériennes, et il n’a aucun effet sur un rétrécissement anatomique fixe ou un collapsus nasal sévère.

SynAIRgy et LunAIRo : conception des essais de phase 3

SynAIRgy et LunAIRo sont les deux essais cliniques pivots de phase 3, randomisés et contrôlés contre placebo, qui étayent le dossier réglementaire de l’AD109. SynAIRgy a été mené auprès d’adultes atteints d’AOS légère à sévère dans plus de 50 centres, notamment en Allemagne et en Espagne. LunAIRo s’est concentré spécifiquement sur les adultes qui ne toléraient pas la PPC ou ne souhaitaient pas l’utiliser. Les deux essais ont inclus environ 600 participants chacun, randomisés pour recevoir l’AD109 ou un placebo pendant 26 semaines, avec des tests du sommeil à domicile au début de l’étude, puis aux semaines 4, 13 et 26.

Critères d’évaluation principaux et secondaires

• Critère principal. Variation moyenne de l’IAH4 (apnées et hypopnées avec désaturation en oxygène de 4 % par heure) entre le début de l’étude et la semaine 26.
• Critères secondaires clés. Proportion de participants obtenant une réduction de l’IAH d’au moins 50 % ; somnolence diurne mesurée par l’échelle de somnolence d’Epworth ; indice de désaturation en oxygène.
• Critères de sécurité. Taux d’insomnie, de sécheresse buccale et de rétention urinaire, variations de la pression artérielle et abandons du traitement.

Principaux résultats des essais

Dans SynAIRgy, l’AD109 a réduit l’IAH4 moyen d’environ 55 %, contre une réduction de 12 % avec le placebo à la semaine 26, selon les résultats préliminaires publiés par Apnimed fin 2025 et présentés lors de SLEEP 2026. Environ 40 % des participants recevant l’AD109 ont obtenu une réduction de l’IAH d’au moins 50 %, contre 13 % sous placebo. L’effet était le plus important dans l’AOS légère à modérée. Dans l’AOS sévère, l’effet était moindre, mais restait statistiquement significatif.

LunAIRo, qui portait sur des patients ne tolérant pas la PPC, a fait état d’une ampleur similaire. Environ 35 à 45 % des patients ont obtenu une réduction de l’IAH d’au moins 50 %. La somnolence diurne a diminué de manière notable sur l’échelle d’Epworth, d’environ 3 à 4 points contre 1 point avec le placebo. Surtout, les résultats se sont maintenus pendant les 26 semaines, sans perte d’efficacité.

Effets secondaires : à quoi s'attendre

Les effets secondaires les plus courants d'AD109 observés dans les essais étaient la sécheresse buccale (environ 25 %), l'insomnie ou la réduction de la durée totale du sommeil (environ 12 %), la rétention urinaire (environ 6 % chez les hommes âgés), une légère hausse de la pression artérielle (3 à 5 mmHg de pression systolique) et la constipation. La plupart étaient légers et tolérables. Environ 9 % des participants ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires, contre 3 % sous placebo.

Les personnes souffrant d'hypertrophie de la prostate, de glaucome ou d'hypertension non contrôlée pourraient être exclues si AD109 est approuvé pour un usage général. Les travaux d'ajustement de la dose se poursuivent : une formulation moins dosée est en développement avancé pour les personnes âgées et les personnes atteintes d'AOS légère.

En quoi AD109 diffère des autres médicaments émergents contre l'AOS

Le pipeline pharmaceutique de l'AOS pour 2024–2026 est exceptionnellement chargé pour un domaine auparavant exclusivement axé sur les dispositifs. Trois familles de molécules dominent :

• Agents agissant sur le tonus neuromusculaire (AD109, atomoxétine, associations avec l'oxybutynine). Ils augmentent le tonus des muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures. Le mécanisme est indépendant du poids.
• Agents amaigrissants GLP-1 / GIP (tirzépatide, sémaglutide). Ils réduisent la graisse viscérale afin de diminuer l'obstruction. Le mécanisme dépend du poids.
• Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (sultiame, acétazolamide). Ils modifient le contrôle ventilatoire afin de réduire l'instabilité du gain de boucle. Le mécanisme est respiratoire.

Aucun de ces traitements ne guérit la maladie. Tous élargissent l'arsenal thérapeutique. Le scénario le plus probable pour 2027–2030 est une pharmacologie personnalisée : faire correspondre la molécule à la physiopathologie dominante — agents neuromusculaires en cas de problèmes de tonus musculaire, GLP-1 en cas d'obésité, inhibiteurs de l'anhydrase carbonique en cas de gain de boucle élevé. Les dispositifs resteront le traitement de première intention pour de nombreuses personnes, en particulier dans les formes sévères.

Analyse par sous-groupes : qui bénéficie le plus d'AD109

SynAIRgy et LunAIRo ont publié des analyses prédéfinies par sous-groupes que les patients et les cliniciens de l'UE devraient connaître.

• AOS légère (IAH 5–14). Réduction relative de l'IAH la plus importante. Environ 60 % des patients atteints d'AOS légère ont atteint un IAH<5 à la semaine 26. Arguments solides en faveur d'un usage en première intention s'il est approuvé.
• AOS modérée (IAH 15–29). Réduction importante, mais la plupart des patients présentent encore des événements résiduels. Généralement insuffisant en monothérapie ; devrait être associé à un dispositif.
• AOS sévère (IAH ≥30). Effet statistiquement significatif, mais plus faible. Il est peu probable qu'AD109 remplace la PPC ou la stimulation hypoglosse dans ce cas.
• Personnes minces (IMC <28) comparées aux personnes obèses. Résultat surprenant : AD109 a été efficace sur toute la plage d'IMC. L'effet ne dépendait pas uniquement du poids, ce qui suggère un véritable mécanisme lié au tonus neuromusculaire.
• Adultes âgés comparés aux adultes plus jeunes. Les patients âgés ont toléré les doses de manière plus variable. Les taux d'effets secondaires étaient plus élevés chez les adultes de plus de 65 ans dans l'analyse de sécurité.

À retenir : AD109 devrait être particulièrement utile dans l'AOS légère à modérée, quelle que soit la catégorie d'IMC, moins efficace dans les formes sévères et potentiellement sous-optimal en monothérapie chez les adultes âgés.

Calendrier de l'EMA : quand les patients de l'UE peuvent-ils s'attendre à y avoir accès ?

Le plan réglementaire d'Apnimed prévoit le dépôt d'une demande auprès de la FDA américaine en 2026, suivi d'un dépôt auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA) plus tard la même année. Si l'EMA rend un avis favorable dans le cadre d'une procédure standard, les autorisations nationales dans l'UE suivraient, avec une arrivée réaliste en pharmacie fin 2027 ou en 2028. L'autorisation via la procédure centralisée couvrirait simultanément tous les États membres de l'UE et les pays de l'EEE.

Les décisions nationales relatives au prix et au remboursement interviennent après l'autorisation européenne. Chaque État membre — l'Allemagne via le G-BA, la France via la HAS, l'Italie via l'AIFA, l'Espagne via l'AEMPS et le Royaume-Uni via le NICE — définit sa propre prise en charge. Il faut prévoir 12 à 24 mois de négociations nationales après l'autorisation européenne avant que le financement par la GKV/Sécu/SSN dans l'ensemble de l'UE ne soit établi.

Comparaison d'AD109 avec la PPC, Zepbound et les dispositifs

AD109 se situe au milieu de l'arsenal. Moins efficace que la PPC à son efficacité maximale, mais avec une bien meilleure observance dans les essais. Plus ciblé que Zepbound, qui n'agit que lorsque la perte de poids est à l'origine de l'apnée. Son mécanisme étant différent de celui des dispositifs, il pourrait être associé à un stent nasal Back2Sleep ou à un gilet de positionnement pour un bénéfice cumulé si les données finissent par confirmer l'intérêt des associations.

La place d'AD109 en 2026 — trois scénarios de patients

Scénario A : personne de 38 ans atteinte d'AOS légère, nez bouché, refusant la PPC

AD109 n'est pas disponible en 2026 en dehors des essais. Option actuelle : mesures hygiéno-diététiques de base + stent nasal Back2Sleep + sommeil sur le côté. Si AD109 arrive dans les pharmacies de l'UE en 2027 et que le patient présente toujours des symptômes résiduels, le médicament deviendra une étape logique suivante plutôt qu'une première option.

Scénario B : personne de 55 ans atteinte d'AOS modérée, sous PPC, ayant des difficultés à l'utiliser chaque nuit

Aujourd'hui : optimiser l'ajustement du masque, envisager une PPC automatique et essayer un dispositif mandibulaire personnalisé. En 2027–2028, AD109 pourrait devenir un traitement d'appoint permettant de réduire la pression de la PPC.

Scénario C : personne de 65 ans atteinte d'AOS sévère, avec hypertension comorbide, tolérant la PPC

AD109 n'est pas pertinent à court terme. La PPC reste le traitement de référence. Optimiser le poids, la consommation d'alcool et l'environnement de la chambre. Surveiller les données sur les associations au cours des 24 prochains mois.

Qu'en est-il du sultiame véritable, séparément ?

Le sultiame, commercialisé sous la marque Ospolot, est utilisé depuis des décennies en Europe pour traiter l'épilepsie infantile. Un essai randomisé de phase 2 publié en 2023 dans Lancet Respiratory Medicine a étudié le sultiame chez des adultes atteints d'AOS modérée à sévère, à faibles doses (200 à 400 mg le soir). Les résultats ont montré une réduction de l'IAH d'environ 25 à 30 % — un résultat significatif, mais inférieur à celui d'AD109.

Le sultiame est théoriquement disponible hors indication dans certains pays de l'UE sur prescription d'un spécialiste, mais il n'est pas homologué pour l'AOS. La plupart des spécialistes du sommeil ne le prescrivent pas pour l'AOS en 2026, car les données restent limitées, les effets secondaires (paresthésies, fatigue, acidose métabolique légère) sont fréquents et d'autres options existent. Cette molécule pourrait néanmoins trouver une niche, notamment chez les patients tolérant les sulfamides et atteints d'AOS légère. Il convient de surveiller les prochains travaux de phases 2/3.

Ce que cela signifie aujourd'hui pour les patients européens

En attendant l'autorisation de l'EMA, AD109 n'est pas une option disponible en 2026 pour les patients de l'UE en dehors des essais d'extension en cours. Les options disponibles dans l'UE sont les suivantes : PPC pour l'AOS modérée à sévère (souvent prise en charge), dispositif d'avancée mandibulaire en cas d'obstruction à la base de la langue (partiellement pris en charge), thérapie positionnelle pour les ronfleurs dormant sur le dos, et kit de démarrage Back2Sleep à 44,90 € pour les ronflements liés à l'affaissement nasal et l'AOS légère. Le kit de démarrage est un dispositif médical de classe I certifié CE, vendu sans ordonnance et expédié dans toute l'UE.

Si vous ne tolérez pas la PPC et attendez AD109, vous n'avez pas besoin de subir les deux prochaines années. Associez une solution à faible coût disponible dans l'UE à une gestion du poids, une réduction de la consommation d'alcool et l'obligation de dormir sur le côté. Faites le dépistage du risque lié au sommeil si vous ne savez pas où vous en êtes. Consultez les informations sur le traitement sans PPC pour une vue d'ensemble plus complète.

La hiérarchie clinique en 2026

• AOS sévère (IAH ≥30). PPC en première intention. Stimulation hypoglosse en cas d'échec de la PPC. AD109 ne convient pas en monothérapie.
• AOS modérée (IAH 15–29). PPC ou dispositif mandibulaire personnalisé en première intention. AD109 pourrait être un traitement d'appoint dans le cadre d'essais.
• AOS légère (IAH 5–14). Dispositifs, perte de poids en cas d'obésité, mesures hygiéno-diététiques. AD109 est une option prometteuse pour l'avenir.
• Ronflement primaire (sans AOS). Dispositif nasal, thérapie positionnelle, mesures hygiéno-diététiques. AD109 n'est pas indiqué.

En résumé : AD109 est l'un des ajouts les plus prometteurs à l'arsenal contre l'AOS depuis une décennie, mais ce n'est pas encore un outil auquel vous pouvez accéder. Les patients de l'UE devraient prévoir une disponibilité réaliste en pharmacie autour de 2027–2028 et utiliser entre-temps les options actuelles étayées par les données. Surveillez les annonces de l'EMA en 2026 et 2027 et informez votre spécialiste du sommeil de votre intérêt.

Questions fréquemment posées

Foire aux questions