AD109 (Sulthiame) pour l'apnée du sommeil : résultats de l'essai de phase 3 en 2026 expliqués

AD109 est la combinaison orale expérimentale à dose fixe d'atomoxétine 75 mg plus aroxybutynine 5 mg développée par Apnimed pour l'apnée obstructive du sommeil (AOS). Tout au long de 2025 et jusqu'en 2026, deux essais de phase 3 — SynAIRgy (NCT05813470) et LunAIRo (NCT05811663) — ont rapporté des données clés qui ont remodelé la discussion autour de la thérapie médicamenteuse pour l'AOS. Cet article traduit ces résultats d'essais pour les lecteurs européens, explique où AD109 se situe par rapport au CPAP et aux agents de perte de poids comme Zepbound, et clarifie le calendrier de l'Agence européenne des médicaments. Pour le contexte sur les alternatives thérapeutiques existantes, voir notre article sur les alternatives au CPAP classées par preuves.

Une clarification importante d'abord. AD109 n'est pas la même chose que le sulthiame. Le sulthiame, un anticonvulsivant plus ancien, a été étudié séparément dans l'AOS, avec un essai de phase 2 en 2023 dans Lancet Respiratory Medicine montrant une amélioration modeste de l'IAH. AD109 est une combinaison moléculaire distincte ciblant le tonus neuromusculaire des voies respiratoires supérieures, pas les crises d'épilepsie. Nous couvrirons les deux car les patients recherchant "AD109 sulthiame" les confondent parfois. Pour une perspective sur les options globales de traitement de l'apnée du sommeil, voir aussi notre aperçu des traitements efficaces contre le ronflement.

Ce qu'est réellement AD109

AD109 est une capsule orale prise une fois par nuit combinant atomoxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline utilisé dans le TDAH, avec de l'aroxybutynine, un antagoniste muscarinique. Le mécanisme : augmenter le tonus des muscles dilatateurs des voies respiratoires supérieures pendant le sommeil afin que les voies respiratoires restent ouvertes. Apnimed, le développeur, a conçu AD109 spécifiquement pour l'apnée obstructive du sommeil (AOS) après que des études de phase 2 plus petites ont montré des résultats prometteurs. Il n'est approuvé nulle part à ce jour en mai 2026.

AD109 se distingue nettement du CPAP, des dispositifs d'avancement mandibulaire et des stents nasaux car c'est une pilule, pas un appareil. Cela signifie pas de masque, pas d'ajustement, pas d'insertion, juste une capsule avant le coucher. Le compromis est biologique : il ne fonctionne que si votre ronflement ou apnée est causé par un relâchement du tonus musculaire des voies aériennes, et il ne fait rien pour un rétrécissement anatomique fixe ou un effondrement nasal sévère.

SynAIRgy et LunAIRo : conception des essais de phase 3

SynAIRgy et LunAIRo sont les deux essais cliniques randomisés contrôlés par placebo de phase 3 qui fondent le dossier réglementaire d'AD109. SynAIRgy a été mené chez des adultes avec OSA légère à sévère dans plus de 50 centres, dont des sites européens en Allemagne et en Espagne. LunAIRo s'est concentré spécifiquement sur des adultes intolérants ou réticents à utiliser le CPAP. Les deux essais ont inclus environ 600 participants chacun, randomisés pour recevoir AD109 ou placebo pendant 26 semaines, avec des tests de sommeil à domicile au départ et aux semaines 4, 13 et 26.

Critères principaux et secondaires

• Critère principal. Variation moyenne de l'IAH4 (apnées plus hypopnées avec désaturation en oxygène de 4 % par heure) entre le départ et la semaine 26.
• Critères secondaires clés. Proportion atteignant une réduction ≥50 % de l'IAH ; somnolence diurne mesurée par l'échelle d'Epworth ; indice de désaturation en oxygène.
• Critères de sécurité. Taux d'insomnie, bouche sèche, rétention urinaire, variations de la pression artérielle et arrêts de traitement.

Résultats principaux de l'essai

Dans SynAIRgy, AD109 a réduit l'IAH4 moyen d'environ 55 % contre une réduction de 12 % avec le placebo à la semaine 26, selon les résultats principaux publiés par Apnimed fin 2025 et présentés à SLEEP 2026. Environ 40 % des participants sous AD109 ont obtenu au moins une réduction de 50 % de l'IAH, contre 13 % sous placebo. L'effet était le plus important dans l'OSA légère à modérée. Dans l'OSA sévère, l'effet était moindre mais toujours statistiquement significatif.

LunAIRo, la cohorte intolérante au CPAP, a rapporté une ampleur similaire. Environ 35 à 45 % des patients ont atteint une réduction de l'IAH ≥50 %. La somnolence diurne a diminué de manière significative sur l'échelle d'Epworth, d'environ 3 à 4 points contre 1 point pour le placebo. Il est important de noter que les résultats ont été durables sur les 26 semaines complètes, sans diminution.

Effets secondaires : à quoi s'attendre

Les effets secondaires les plus courants d’AD109 lors des essais étaient la bouche sèche (environ 25 %), l’insomnie ou la réduction du temps total de sommeil (environ 12 %), la rétention urinaire (environ 6 % chez les hommes plus âgés), une légère élévation de la pression artérielle (3 à 5 mmHg systolique) et la constipation. La plupart étaient légers et tolérables. Environ 9 % des participants ont arrêté à cause des effets secondaires contre 3 % sous placebo.

Les personnes atteintes d’hypertrophie prostatique, de glaucome ou d’hypertension non contrôlée pourraient être exclues si AD109 est approuvé pour un usage général. Le travail d’ajustement des doses continue : une formulation à plus faible concentration est en développement avancé pour les personnes âgées et celles avec un SAOS léger.

Comment AD109 se distingue des autres médicaments émergents contre le SAOS

Le pipeline pharmaceutique SAOS 2024–2026 est exceptionnellement chargé pour un domaine auparavant réservé aux dispositifs. Trois familles de molécules dominent :

• Agents du tonus neuromusculaire (AD109, atomoxétine, combinaisons avec oxybutynine). Augmentent le tonus des muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures. Mécanisme indépendant du poids.
• Agents de perte de poids GLP-1 / GIP (tirzepatide, sémaglutide). Réduisent la graisse viscérale pour diminuer l’obstruction. Mécanisme dépendant du poids.
• Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (sulthiame, acétazolamide). Modifient le contrôle ventilatoire pour réduire l’instabilité du gain de boucle. Mécanisme respiratoire.

Aucun de ces traitements n'est une cure. Tous élargissent la boîte à outils. Le schéma le plus probable entre 2027 et 2030 est une pharmacologie personnalisée : associer la molécule à la pathophysiologie dominante — neuromusculaire pour les problèmes de tonus musculaire, GLP-1 pour l’obésité, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique pour un gain de boucle élevé. Les dispositifs resteront la première ligne pour beaucoup, surtout en cas de maladie sévère.

Analyse de sous-groupe : qui bénéficie le plus d'AD109

SynAIRgy et LunAIRo ont publié des analyses de sous-groupes préspécifiées que les patients et cliniciens européens devraient connaître.

• SAOS léger (IAH 5–14). Plus grande réduction relative de l'IAH. Environ 60 % des patients avec SAOS léger ont atteint un IAH<5 à la semaine 26. Argument solide pour une utilisation en première intention si approuvé.
• SAOS modéré (IAH 15–29). Réduction substantielle, mais la plupart ont encore des événements résiduels. Généralement insuffisant en monothérapie ; on s'attend à une association avec un dispositif.
• SAOS sévère (IAH ≥30). Effet statistiquement significatif mais plus faible. AD109 est peu susceptible de remplacer le CPAP ou la stimulation hypoglosse ici.
• Maigres (IMC <28) versus obèses. Résultat surprenant : AD109 a fonctionné sur toute la gamme d'IMC. L'effet ne dépendait pas uniquement du poids, ce qui suggère un véritable mécanisme de tonus neuromusculaire.
• Adultes plus âgés versus adultes plus jeunes. Les patients plus âgés ont toléré les doses de manière plus variable. Les taux d'effets secondaires étaient plus élevés chez les adultes de plus de 65 ans dans l'analyse de sécurité.

À retenir : AD109 devrait être le plus utile dans les SAOS légers à modérés tous IMC confondus, moins efficace dans les formes sévères, et possiblement sous-optimal en monothérapie chez les personnes âgées.

Calendrier EMA : quand les patients européens peuvent espérer un accès

Le plan réglementaire d’Apnimed vise un dépôt auprès de la FDA américaine en 2026, suivi d’un dépôt auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA) plus tard cette année-là. Si l’EMA donne un avis positif sous examen standard, les approbations nationales européennes suivraient, avec une arrivée réaliste en pharmacie fin 2027 à 2028. L’approbation par procédure centralisée couvrirait simultanément tous les États membres de l’UE et les pays de l’EEE.

Les décisions nationales de tarification et de remboursement suivent l’approbation européenne. Chaque État membre — Allemagne via G-BA, France via HAS, Italie via AIFA, Espagne via AEMPS, Royaume-Uni via NICE — fixe sa propre couverture. Attendez-vous à 12 à 24 mois de négociations nationales après l’approbation européenne avant un financement large par les systèmes de santé nationaux.

Comment AD109 se compare à la PPC, Zepbound et aux dispositifs

AD109 se place au milieu du champ. Moins efficace que la PPC au maximum, mais avec une bien meilleure observance dans les essais. Plus ciblé que Zepbound, qui agit uniquement lorsque la perte de poids réduit l’apnée. Mécanisme différent des dispositifs, il pourrait donc s’associer à un stent nasal Back2Sleep ou un gilet positionnel pour un bénéfice combiné si les données confirment l’usage en combinaison.

Où se situe AD109 en 2026 — trois scénarios patients

Scénario A : personne de 38 ans avec SAOS léger, nez bouché, refus de la PPC

AD109 indisponible en 2026 hors essais. Option actuelle : modification du mode de vie + stent nasal Back2Sleep + position latérale pour dormir. Si AD109 arrive en pharmacie dans l'UE en 2027 et que le patient présente encore des symptômes résiduels, le médicament devient une étape logique suivante plutôt que la première.

Scénario B : personne de 55 ans avec SAOS modéré, sous PPC, difficulté à l'utiliser chaque nuit

Aujourd'hui : optimiser l'ajustement du masque, envisager une PPC automatique, essayer un dispositif mandibulaire sur mesure. AD109 en 2027–28 pourrait devenir un complément permettant de réduire la pression de la PPC.

Scénario C : personne de 65 ans avec SAOS sévère, hypertension comorbide, tolérant la PPC

AD109 non pertinent à court terme. Le CPAP reste la référence. Optimisez le poids, l’alcool et l’environnement de la chambre. Surveillez les preuves de combinaisons dans les 24 prochains mois.

Qu’en est-il du vrai sulthiame, séparément ?

Le sulthiame, vendu sous la marque Ospolot, est utilisé depuis des décennies en Europe pour traiter l’épilepsie infantile. Un essai randomisé de phase 2 publié en 2023 dans Lancet Respiratory Medicine a étudié le sulthiame chez des adultes avec SAOS modéré à sévère à faibles doses (200 à 400 mg par nuit). Les résultats ont montré une réduction de l’IAH d’environ 25 à 30 % — significative mais moindre que celle d’AD109.

Le sulthiame est théoriquement disponible hors AMM dans certains pays de l’UE sur prescription spécialisée, mais il n’est pas autorisé pour le SAOS. La plupart des spécialistes du sommeil ne le prescrivent pas pour le SAOS en 2026 car les preuves sont encore limitées, les effets secondaires (paresthésie, fatigue, acidose métabolique légère) sont fréquents, et d’autres options existent. La molécule pourrait néanmoins trouver une niche, notamment chez les patients tolérants aux sulfamides avec SAOS léger. Surveillez les futurs travaux de phase 2/3.

Ce que cela signifie pour les patients européens aujourd’hui

Jusqu’à l’approbation de l’EMA, AD109 n’est pas une option en 2026 pour les patients européens hors essais d’extension en cours. Les options disponibles dans l’UE sont : CPAP pour SAOS modéré à sévère (souvent remboursé), avancée mandibulaire pour obstruction à la base de la langue (partiellement remboursée), thérapie positionnelle pour les ronfleurs dormant sur le dos, et le kit de démarrage Back2Sleep à 39 € pour ronflement par collapsus nasal et SAOS léger. Le kit de démarrage est un dispositif CE de classe I vendu sans ordonnance et expédié dans toute l’UE.

Si vous êtes intolérant au CPAP et attendez AD109, vous n’avez pas besoin de tenir bon pendant les deux prochaines années. Combinez un dispositif à faible coût disponible dans l’UE avec la gestion du poids, la réduction de l’alcool et le sommeil latéral. Faites le dépistage des risques liés au sommeil si vous ne savez pas où vous en êtes. Lisez sur le traitement sans CPAP pour une perspective plus complète.

La hiérarchie clinique en 2026

• SAOS sévère (IAH ≥30). CPAP en première ligne. Stimulation hypoglosse si échec du CPAP. AD109 non approprié en monothérapie.
• SAOS modéré (IAH 15–29). CPAP ou dispositif mandibulaire sur mesure en première intention. AD109 possible adjuvant dans les essais.
• SAOS léger (IAH 5–14). Dispositifs, perte de poids en cas d’obésité, mode de vie. AD109 option prometteuse pour l’avenir.
• Ronflement primaire (sans SAOS). Dispositif nasal, thérapie positionnelle, mode de vie. AD109 non indiqué.

En résumé : AD109 est l'une des nouveautés les plus prometteuses dans l'arsenal contre l'OSA depuis une décennie, mais ce n'est pas encore un outil que vous pouvez obtenir. Les patients de l'UE doivent prévoir une disponibilité réaliste en pharmacie vers 2027–2028, et utiliser les options actuelles validées par les preuves en attendant. Suivez les annonces de l'EMA en 2026 et 2027, et tenez votre spécialiste du sommeil informé de votre intérêt.

Questions fréquemment posées

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