AD109 (Sulthiame) pour l'apnée du sommeil : résultats de l'essai de phase 3 en 2026 expliqués

AD109 est une association orale expérimentale à dose fixe d’atomoxétine 75 mg et d’aroxybutynine 5 mg, développée par Apnimed pour traiter l’apnée obstructive du sommeil (AOS). En 2025 et au début de 2026, deux essais de phase 3, SynAIRgy (NCT05813470) et LunAIRo (NCT05811663), ont publié des données déterminantes qui ont changé la donne concernant le traitement médicamenteux de l’AOS. Cet article explique les résultats de ces essais aux lecteurs européens, précise la place d’AD109 par rapport à la PPC et aux médicaments pour la perte de poids comme Zepbound, et fait le point sur le calendrier de l’Agence européenne des médicaments. Pour en savoir plus sur les autres traitements disponibles, consultez notre article sur les alternatives à la PPC, classées selon le niveau de preuve.

Commençons par une précision importante. AD109 n’est pas la même chose que le sulthiame. Le sulthiame, un ancien anticonvulsivant, a fait l’objet d’études distinctes sur l’AOS ; un essai de phase 2 publié en 2023 dans Lancet Respiratory Medicine a montré une amélioration modeste de l’IAH. AD109 est une association moléculaire distincte qui cible le tonus neuromusculaire des voies aériennes supérieures, et non les crises épileptiques. Nous parlerons des deux, car les patients qui recherchent « AD109 sulthiame » les confondent parfois. Pour mieux comprendre les options de traitement de l’apnée du sommeil, consultez également notre aperçu des traitements efficaces contre le ronflement.

SynAIRgy et LunAIRo : conception des essais de phase 3

SynAIRgy et LunAIRo sont les deux essais cliniques pivots randomisés de phase 3 contrôlés par placebo sur lesquels repose le dossier réglementaire d’AD109. SynAIRgy a été mené auprès d’adultes atteints d’AOS légère à sévère, dans plus de 50 centres, notamment en Allemagne et en Espagne. LunAIRo portait spécifiquement sur des adultes intolérants à la CPAP ou ne souhaitant pas l’utiliser. Chaque essai a recruté environ 600 participants, répartis aléatoirement entre AD109 et un placebo pendant 26 semaines, avec des tests d’apnée du sommeil à domicile au début de l’étude et aux semaines 4, 13 et 26.

Critères d’évaluation principaux et secondaires

• Critère d’évaluation principal. Variation moyenne de l’IAH4 (apnées et hypopnées par heure associées à une désaturation en oxygène de 4 %) entre le début de l’étude et la semaine 26.
• Principaux critères secondaires. Proportion de patients ayant obtenu une réduction de l’IAH d’au moins 50 %, somnolence diurne mesurée par l’échelle de somnolence d’Epworth et indice de désaturation en oxygène.
• Critères d’évaluation de l’innocuité. Taux d’insomnie, de sécheresse buccale, de rétention urinaire, de variations de la pression artérielle et d’arrêts du traitement.

Principaux résultats des essais

Dans SynAIRgy, AD109 a réduit l’IAH4 moyen d’environ 55 %, contre une réduction de 12 % sous placebo à la semaine 26, selon les résultats préliminaires publiés par Apnimed fin 2025 et présentés à SLEEP 2026. Environ 40 % des participants sous AD109 ont obtenu une réduction de l’IAH d’au moins 50 %, contre 13 % sous placebo. L’effet était le plus marqué dans l’AOS légère à modérée. Dans l’AOS sévère, l’effet était plus faible, mais demeurait statistiquement significatif.

La cohorte LunAIRo, composée de patients intolérants à la CPAP, a rapporté des résultats d’ampleur similaire. Environ 35 à 45 % des patients ont obtenu une réduction de l’IAH d’au moins 50 %. La somnolence diurne a diminué de façon notable sur l’échelle d’Epworth, d’environ 3 à 4 points contre 1 point sous placebo. Fait important, les résultats se sont maintenus pendant les 26 semaines, sans s’estomper.

Effets secondaires : à quoi s’attendre

Les effets secondaires les plus fréquents d’AD109 dans les essais étaient la sécheresse buccale (environ 25 pour cent), l’insomnie ou la réduction de la durée totale du sommeil (environ 12 pour cent), la rétention urinaire (environ 6 pour cent chez les hommes âgés), une légère hausse de la pression artérielle (de 3 à 5 mmHg de pression systolique) et la constipation. La plupart étaient légers et tolérables. Environ 9 pour cent des participants ont arrêté le traitement en raison d’effets secondaires, contre 3 pour cent sous placebo.

Les personnes souffrant d’hypertrophie de la prostate, de glaucome ou d’hypertension non contrôlée pourraient être exclues si AD109 est approuvé pour un usage général. Les travaux sur l’ajustement posologique se poursuivent : une formulation moins dosée est en développement avancé pour les personnes âgées et celles atteintes d’AOS légère.

En quoi AD109 diffère des autres médicaments émergents contre l’AOS

Le pipeline pharmaceutique contre l’AOS de 2024 à 2026 est exceptionnellement riche pour un domaine auparavant réservé aux dispositifs. Trois familles de molécules dominent :

• Médicaments agissant sur le tonus neuromusculaire (AD109, associations d’atomoxétine et d’oxybutynine). Ils augmentent le tonus des muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures. Leur mécanisme est indépendant du poids.
• Médicaments amaigrissants GLP-1 / GIP (tirzépatide, sémaglutide). Ils réduisent la graisse viscérale pour diminuer l’obstruction. Leur mécanisme dépend du poids.
• Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (sulthiame, acétazolamide). Ils modifient le contrôle ventilatoire afin de réduire l’instabilité du gain de boucle. Leur mécanisme est respiratoire.

Aucun de ces traitements ne guérit la maladie. Ils élargissent tous l’arsenal thérapeutique. Le scénario le plus probable entre 2027 et 2030 est celui d’une pharmacologie personnalisée : choisir la molécule en fonction de la physiopathologie dominante (action neuromusculaire en cas de problèmes de tonus musculaire, GLP-1 en cas d’obésité, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique en cas de gain de boucle élevé). Les dispositifs resteront un traitement de première intention pour beaucoup de patients, en particulier dans les formes sévères.

Calendrier de l’EMA : quand les patients de l’UE peuvent-ils espérer y avoir accès ?

Le calendrier réglementaire d’Apnimed prévoit le dépôt d’une demande auprès de la FDA américaine en 2026, suivi d’une demande auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA) plus tard dans l’année. Si l’EMA émet un avis favorable dans le cadre de la procédure d’examen standard, les autorisations nationales dans l’UE suivraient, avec une arrivée réaliste en pharmacie fin 2027 ou en 2028. L’autorisation selon la procédure centralisée couvrirait simultanément tous les États membres de l’UE et les pays de l’EEE.

Les décisions nationales en matière de prix et de remboursement suivent l’approbation de l’UE. Chaque État membre (Allemagne via le G-BA, France via la HAS, Italie via l’AIFA, Espagne via l’AEMPS, Royaume-Uni via le NICE) fixe ses propres modalités de prise en charge. Il faut prévoir 12 à 24 mois de négociations nationales après l’approbation de l’UE avant que le financement par l’assurance maladie allemande (GKV), la Sécurité sociale française et le service national de santé italien (SSN) soit largement établi.

Comparaison d’AD109 avec la PPC, Zepbound et les dispositifs

AD109 se situe entre les différentes options. Moins efficace que la PPC à son maximum, mais avec une bien meilleure observance dans les essais. Plus ciblé que Zepbound, qui n’agit sur l’apnée que lorsque la perte de poids en est le facteur déterminant. Son mécanisme diffère de celui des dispositifs : il pourrait donc être associé à un dilatateur nasal Back2Sleep ou à un gilet de thérapie positionnelle pour cumuler leurs effets, si les données finissent par justifier une utilisation combinée.

Quelle place pour AD109 en 2026 : trois scénarios de patients

Scénario A : personne de 38 ans atteinte d’AOS légère, avec le nez bouché, qui refuse la PPC

AD109 ne sera pas disponible en 2026 en dehors des essais cliniques. Option actuelle : mesures de base sur le mode de vie + dilatateur nasal Back2Sleep + dormir sur le côté. Si AD109 arrive dans les pharmacies de l’UE en 2027 et que la personne présente toujours des symptômes résiduels, le médicament deviendra une étape logique, plutôt qu’un premier recours.

Scénario B : personne de 55 ans atteinte d’AOS modérée, sous PPC, mais qui a du mal à l’utiliser chaque nuit

Aujourd’hui : optimisez l’ajustement du masque, envisagez une PPC automatique et essayez une orthèse mandibulaire sur mesure. En 2027-2028, AD109 pourrait devenir un traitement d’appoint permettant de réduire la pression de la PPC.

Scénario C : personne de 65 ans atteinte d’AOS sévère, souffrant d’hypertension, et tolérant la PPC

AD109 n’est pas pertinent à court terme. La PPC reste la référence absolue. Optimisez le poids, la consommation d’alcool et l’environnement de la chambre. Surveillez les données sur les associations thérapeutiques au cours des 24 prochains mois.

Et le sulthiame en tant que tel, qu’en est-il ?

Le sulthiame, commercialisé sous la marque Ospolot, est utilisé depuis des décennies en Europe pour traiter l’épilepsie infantile. Un essai randomisé de phase 2 publié en 2023 dans Lancet Respiratory Medicine a étudié le sulthiame à faible dose (200 à 400 mg par nuit) chez des adultes atteints d’AOS modérée à sévère. Les résultats ont montré une réduction de l’IAH d’environ 25 à 30 %, un résultat significatif, mais inférieur à celui d’AD109.

La sulthiame est théoriquement disponible hors AMM dans certains pays de l'UE sur prescription d'un spécialiste, mais elle n'est pas autorisée pour traiter l'AOS. En 2026, la plupart des spécialistes du sommeil ne la prescrivent pas contre l'AOS, car les données disponibles restent limitées, les effets secondaires (paresthésie, fatigue, acidose métabolique légère) sont fréquents et d'autres options existent. Cette molécule pourrait néanmoins trouver une indication de niche, notamment chez les patients atteints d'AOS légère qui tolèrent les sulfamides. Surveillez les avancées des essais de phase 2/3.

Foire aux questions