Orexina e Danavorexant: la pipeline di farmaci per la veglia che potrebbe trattare la sonnolenza da apnea notturna
Farmaci a base di orexina e sonnolenza diurna da apnea del sonno: cosa rivela davvero la pipeline
Una panoramica chiara, incentrata sull'UE, su danavorexton, oveporexton e sui farmaci che favoriscono la veglia studiati per la sonnolenza che persiste nonostante il trattamento.
Farmaci a base di orexina e sonnolenza diurna da apnea del sonno: la risposta in breve
I farmaci a base di orexina sono una nuova classe di medicinali progettati per attivare la veglia nel cervello. I ricercatori stanno ora verificando se possano alleviare la sonnolenza diurna dovuta all'apnea del sonno e trattata con farmaci a base di orexina nelle persone che continuano a sentirsi stanche anche dopo aver ricevuto cure per i problemi respiratori. L'orexina (chiamata anche ipocretina) è una sostanza chimica del cervello che ci mantiene svegli. I farmaci che ne attivano i recettori mirano a potenziare questo segnale. I primi risultati sono promettenti per il trattamento di questo sintomo, ma nessuno di questi farmaci è ancora approvato in Europa per l'apnea ostruttiva del sonno (OSA).
Questo è importante perché una quota elevata di pazienti trattati continua a sentirsi assonnata. È proprio questa esigenza insoddisfatta a spiegare perché la ricerca avanza così rapidamente e perché è utile distinguere tra «una futura pillola contro la sonnolenza» e «il trattamento del problema respiratorio stanotte». Per saperne di più sui farmaci effettivamente disponibili, consulta la nostra guida ai farmaci per l'apnea del sonno nel 2026 e il nostro approfondimento su come riconoscere la sonnolenza diurna causata dall'apnea del sonno.
Si stima che 175 milioni di europei soffrano di apnea ostruttiva del sonno, di cui circa 90 milioni presentano una forma da moderata a grave (stima del carico globale pubblicata su Lancet Respiratory Medicine e presentata al congresso ERS del 2019). Con numeri così elevati, anche un farmaco mirato ai sintomi potrebbe aiutare milioni di persone, ma solo come parte del trattamento.
- Gli agonisti dell'orexina mirano a ripristinare la veglia, non a risolvere l'ostruzione delle vie aeree.
- Nel 2026, nell'UE non è approvato alcun farmaco a base di orexina per l'OSA.
- Sono studiati come terapie aggiuntive per la sonnolenza residua, non come sostituti della CPAP.
Cos'è l'orexina e come ti tiene sveglio
L'orexina è una sostanza chimica di segnalazione prodotta da un piccolo gruppo di neuroni nell'ipotalamo, la centrale di comando del cervello per il sonno e la veglia. Quando questi neuroni si attivano, rilasciano orexina su due punti di aggancio chiamati recettori, denominati OX1R e OX2R. L'attivazione del recettore OX2R è il principale fattore che favorisce il mantenimento della veglia e della lucidità.
Nella narcolessia di tipo 1, i neuroni dell’orexina vengono distrutti, il segnale di veglia viene meno e le persone si addormentano all’improvviso. Per la maggior parte delle persone con apnea del sonno è diverso: il sistema dell’orexina è intatto, ma la respirazione frammentata e la scarsa qualità del sonno causano sonnolenza diurna. Questa differenza determina l’intero programma di ricerca.
Agonisti e antagonisti
I termini sembrano simili, ma indicano azioni opposte. Un agonista dell’orexina attiva il recettore per favorire la veglia, come fanno danavorexton e oveporexton. Un antagonista dell’orexina blocca il recettore per favorire il sonno, come fanno alcuni farmaci per l’insonnia già in commercio. Per i pazienti assonnati con apnea del sonno, la ricerca si concentra sugli agonisti.
- L’orexina è una sostanza naturale del cervello che favorisce la veglia agendo attraverso OX1R e OX2R.
- Il recettore OX2R è il principale interruttore che ci mantiene svegli.
- Nei pazienti con apnea del sonno il sistema dell’orexina in genere funziona, a differenza di quanto accade nella narcolessia di tipo 1.
Danavorexton e le prime evidenze sull’apnea del sonno
Danavorexton, noto anche con il codice di ricerca TAK-925, è un agonista selettivo del recettore OX2 e il primo farmaco di questo tipo testato direttamente su pazienti con apnea del sonno e sonnolenza residua. È stato somministrato tramite infusione endovenosa (IV), cioè in vena anziché sotto forma di pillola; questo è il principale limite pratico degli studi iniziali.
Lo studio chiave era uno studio crossover di fase 1b condotto su 25 adulti con OSA e sonnolenza diurna eccessiva residua nonostante un uso adeguato della CPAP. In giorni diversi, ciascuna persona ha ricevuto una singola infusione di danavorexton della durata di nove ore, alla dose di 44 mg o 112 mg, oppure placebo. La vigilanza è stata poi misurata con il Maintenance of Wakefulness Test (MWT), un test di laboratorio standard che misura per quanto tempo una persona riesce a rimanere sveglia.
Il miglioramento della veglia è stato notevole. La latenza media del sonno al test MWT è aumentata da 11,45 minuti con il placebo a 33,57 minuti con la dose da 44 mg e a 39,62 minuti con quella da 112 mg; entrambi i risultati erano altamente significativi rispetto al placebo, con p<0.0001 (Sleep Medicine, ScienceDirect, 2023). In parole semplici, durante il test i pazienti trattati sono rimasti svegli circa tre volte più a lungo.
E gli effetti collaterali?
Anche la tollerabilità era importante. Nello stesso studio, condotto su 25 pazienti assegnati in modo casuale, 16 (64,0%) hanno manifestato eventi avversi insorti durante il trattamento e 12 (48,0%) eventi correlati al trattamento, tutti lievi o moderati (Sleep Medicine, 2023). In questo studio breve e di piccole dimensioni non sono stati segnalati eventi gravi, ma la sicurezza a lungo termine nell’OSA non è ancora dimostrata.
- In un piccolo studio, danavorexton ha triplicato il tempo di veglia misurato in laboratorio rispetto al placebo.
- In questo breve studio, gli effetti collaterali erano comuni, ma da lievi a moderati.
- È disponibile solo per via endovenosa, è sperimentale e non è approvato per l’OSA.
Farmaci a base di orexina e sonnolenza diurna nell’apnea notturna: sintomo o causa
Ecco ciò che gli articoli clinici raramente spiegano con chiarezza al pubblico: i farmaci a base di orexina agiscono sul sintomo della sonnolenza, non sull’ostruzione. Anche se un giorno venissero approvati, aiuterebbero solo le persone le cui vie aeree sono già gestite ma che continuano a sentirsi stanche. Non fanno nulla per mantenere aperte le vie aeree durante il sonno.
Ecco perché le opzioni che agiscono sulle vie aeree restano rilevanti. Lo stent nasale Back2Sleep è un dispositivo intranasale in morbido silicone che mantiene aperte le vie nasali durante il sonno. È certificato CE come dispositivo di Classe I, non richiede prescrizione e non necessita di elettricità, non fa rumore e non ha tubi. Il kit iniziale include quattro misure per trovare quella più adatta. Agisce sulla causa meccanica a monte del russamento e dell’OSA da lieve a moderata.
I due approcci sono quindi complementari, non in competizione. Un futuro farmaco a base di orexina potrebbe un giorno alleviare la sonnolenza diurna residua, mentre un dispositivo come Back2Sleep può contribuire a ridurre l’ostruzione delle vie aeree già da stanotte. È importante essere chiari sui limiti: Back2Sleep è indicato per il russamento e l’OSA da lieve a moderata, non sostituisce la CPAP nei casi di OSA grave e chiunque soffra di sonnolenza diurna persistente dovrebbe rivolgersi a uno specialista del sonno.
| Approccio | A cosa è rivolto | Disponibile ora nell’UE? | Indicato per |
|---|---|---|---|
| Agonisti dell’orexina (in futuro) | Sintomo di sonnolenza diurna | No (in fase di sperimentazione per l’OSA) | EDS residua una volta gestite le vie aeree |
| CPAP | Ostruzione delle vie aeree | Sì (con prescrizione) | OSA da moderata a grave |
| Stent nasale Back2Sleep | Ostruzione delle vie aeree | Sì (senza prescrizione) | Russamento, OSA da lieve a moderata |
| Peso e stile di vita | Fattori di rischio sottostanti | Sì | Tutte le gravità, come supporto |
- I farmaci a base di orexina tratterebbero il sintomo della sonnolenza, non le vie aeree.
- Back2Sleep agisce fin da subito sulla causa meccanica del russamento e dell'OSA da lieve a moderata.
- Non sostituisce la CPAP in caso di OSA grave. Se la sonnolenza persiste, rivolgiti a uno specialista del sonno.
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Domande frequenti
Cosa sono i farmaci a base di orexina e come contrastano la sonnolenza diurna?
I farmaci a base di orexina attivano i recettori dell'orexina nel cervello, in particolare OX2R, potenziando i segnali che favoriscono la veglia. L'orexina è una sostanza naturale che aiuta a restare vigili. Gli agonisti come il danavorexton attivano questi recettori, aiutando le persone a restare sveglie. Agiscono sul sintomo della sonnolenza, non sulla causa sottostante dell'apnea del sonno.
Gli agonisti dell'orexina come il danavorexton possono curare l'apnea del sonno o sostituire la CPAP?
No. Gli agonisti dell'orexina contrastano la sonnolenza diurna, non l'ostruzione delle vie aeree che causa l'apnea del sonno. Non aiutano a mantenere aperte le vie aeree durante il sonno, quindi non possono curare la condizione né sostituire la CPAP. Sono studiati come terapia aggiuntiva per la sonnolenza residua nei pazienti la cui respirazione è già trattata.
Danavorexton (TAK-925) è approvato per l'apnea ostruttiva del sonno?
No. Danavorexton è ancora in fase di sperimentazione e non è approvato per l'apnea ostruttiva del sonno in Europa né altrove. Le prove sulla sua efficacia per l'apnea del sonno provengono da un unico piccolo studio crossover di fase 1b, che prevedeva un'infusione endovenosa di nove ore, non una pillola da assumere a casa. Prima di poter prendere in considerazione l'approvazione normativa per l'OSA sarebbero necessari studi più ampi.
Qual è la differenza tra agonisti e antagonisti dell’orexina?
Un agonista dell’orexina attiva il recettore per favorire la veglia, come intendono fare danavorexton e oveporexton. Un antagonista dell’orexina blocca il recettore per favorire il sonno, come fanno alcuni farmaci per l’insonnia già in commercio. Nei pazienti con apnea del sonno e sonnolenza vengono studiati gli agonisti, non gli antagonisti.
Perché alcune persone hanno ancora sonno nonostante la CPAP (sonnolenza diurna eccessiva residua)?
La sonnolenza residua indica che la stanchezza persiste anche quando la terapia viene seguita correttamente e i parametri respiratori sono buoni. I dati europei ESADA hanno rilevato un punteggio Epworth superiore a 10 nel 28,2% dei pazienti trattati al follow-up. Le cause includono un controllo incompleto, altre patologie o disturbi del sonno indipendenti; è quindi consigliabile rivolgersi a uno specialista.
Che cos’è oveporexton (TAK-861) e quando potrebbe essere disponibile in Europa?
Oveporexton è un agonista orale dell’orexina selettivo per OX2R che ha raggiunto tutti gli endpoint negli studi di fase 3 sulla narcolessia di tipo 1. In Europa avrebbe bisogno dell’approvazione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA), con una richiesta di autorizzazione prevista intorno al 2026. I dati riguardano la narcolessia, non l’apnea del sonno; un eventuale uso per l’OSA verrebbe preso in considerazione in seguito, solo se gli studi specifici daranno esito positivo.
Esistono pillole per restare svegli se si soffre di apnea del sonno?
Esistono alcuni farmaci approvati che favoriscono la veglia in caso di sonnolenza residua nei pazienti con apnea del sonno trattata, su prescrizione specialistica. Gli agonisti dell’orexina come danavorexton non sono ancora approvati per questo uso in Europa. Qualsiasi farmaco che promuove la veglia agisce solo sul sintomo: le vie aeree devono comunque essere trattate prima con dispositivi, CPAP o cambiamenti dello stile di vita.
I farmaci orexinergici che promuovono la veglia hanno effetti collaterali?
Sì. Nel piccolo studio di fase 1b su danavorexton per l’apnea del sonno, il 64% dei pazienti ha manifestato eventi avversi emergenti durante il trattamento e il 48% eventi correlati al trattamento, tutti di entità lieve o moderata. La sicurezza a lungo termine nell’apnea del sonno non è dimostrata, perché gli studi sono brevi e condotti su campioni ridotti. Uno specialista dovrebbe valutare benefici e rischi caso per caso.
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