Orexina e Danavorexant: la pipeline di farmaci per la veglia che potrebbe trattare la sonnolenza da apnea notturna
Farmaci a base di orexina e sonnolenza diurna da apnea del sonno: il vero significato della pipeline
Una panoramica chiara, incentrata sull’UE, su danavorexton, oveporexton e sui farmaci che promuovono la veglia studiati per la sonnolenza che persiste nonostante il trattamento.
Farmaci a base di orexina e sonnolenza diurna da apnea del sonno: la risposta breve
I farmaci a base di orexina sono una nuova classe di medicinali progettati per attivare la veglia nel cervello e i ricercatori stanno ora verificando se possano alleviare la sonnolenza diurna causata dall’apnea del sonno trattata con farmaci a base di orexina nelle persone che continuano a sentirsi stanche anche dopo che la respirazione è stata trattata. L’orexina, chiamata anche ipocretina, è una sostanza chimica del cervello che mantiene svegli; i farmaci che attivano i suoi recettori mirano a potenziare questo segnale. I primi risultati sono promettenti per il trattamento del sintomo, ma in Europa nessuno di questi farmaci è ancora autorizzato per l’apnea ostruttiva del sonno (OSA).
Questo è importante perché una quota considerevole dei pazienti trattati continua a sentirsi assonnata. È proprio questa lacuna a spiegare perché la ricerca stia avanzando così rapidamente e perché sia utile distinguere tra “una futura pillola per la sonnolenza” e “curare il problema respiratorio stanotte”. Per saperne di più sui farmaci effettivamente disponibili, consulta la nostra guida ai farmaci per l’apnea del sonno nel 2026 e il nostro approfondimento su come riconoscere la sonnolenza diurna causata dall’apnea del sonno.
Si stima che 175 milioni di europei soffrano di apnea ostruttiva del sonno, di cui circa 90 milioni presentano una forma da moderata a grave (stima del carico globale pubblicata su Lancet Respiratory Medicine, presentata al congresso ERS del 2019). Con numeri così elevati, anche un farmaco mirato ai sintomi potrebbe aiutare milioni di persone, ma solo come una parte del trattamento.
- Gli agonisti dell’orexina mirano a ripristinare la veglia, non a risolvere l’ostruzione delle vie aeree.
- Nel 2026, nell’UE non è autorizzato alcun farmaco a base di orexina per l’OSA.
- Vengono studiati come trattamenti aggiuntivi per la sonnolenza residua, non come sostituti della CPAP.
Che cos’è l’orexina e come mantiene svegli
L’orexina è una sostanza chimica di segnalazione prodotta da un piccolo gruppo di neuroni nell’ipotalamo, il principale interruttore del cervello per il sonno e la veglia. Quando questi neuroni si attivano, rilasciano orexina su due punti di aggancio chiamati recettori, denominati OX1R e OX2R. L’attivazione del recettore OX2R è il principale stimolo a rimanere svegli e vigili.
Nella narcolessia di tipo 1, i neuroni dell’orexina vengono distrutti, quindi il segnale di veglia collassa e le persone si addormentano improvvisamente. La maggior parte delle persone con apnea del sonno è diversa: il sistema dell’orexina è intatto, ma la respirazione frammentata e la scarsa qualità del sonno le lasciano assonnate durante il giorno. Questa distinzione influenza l’intero percorso di sviluppo.
Agonisti e antagonisti a confronto
Le parole suonano simili, ma svolgono funzioni opposte. Un agonista dell’orexina attiva il recettore per favorire la veglia, ed è ciò che fanno danavorexton e oveporexton. Un antagonista dell’orexina blocca il recettore per favorire il sonno, come fanno alcuni farmaci per l’insonnia già in commercio. Per i pazienti con apnea notturna assonnati, i ricercatori puntano sul versante degli agonisti.
- L’orexina è una sostanza chimica naturale del cervello che favorisce la veglia agendo attraverso OX1R e OX2R.
- Il recettore OX2R è il principale interruttore che mantiene la veglia.
- I pazienti con apnea notturna di solito hanno un sistema dell’orexina funzionante, a differenza delle persone con narcolessia di tipo 1.
Perché si continua a essere assonnati nonostante il trattamento
La sonnolenza diurna eccessiva residua consiste nel sentirsi persistentemente assonnati anche quando la terapia dell’apnea notturna funziona bene e viene utilizzata regolarmente. È uno dei problemi più frustranti della medicina del sonno, perché i parametri respiratori appaiono buoni mentre la persona continua a fare fatica a restare sveglia alla scrivania o al volante.
I dati europei mostrano che si tratta di un fenomeno comune, non raro. Nell’European Sleep Apnea Database (ESADA), un punteggio della Epworth Sleepiness Scale superiore a 10, il parametro standard per la sonnolenza eccessiva, era presente nel 56% dei pazienti trattati con CPAP al basale e ancora nel 28,2% al follow-up (ESADA, Frontiers in Neurology, 2021). Circa una persona su quattro continuava a essere assonnata nonostante la terapia.
Le stime variano a seconda di quanto rigorosamente si definisce il problema. Uno studio multicentrico francese ha rilevato una sonnolenza diurna eccessiva residua nel 12,0% dei pazienti trattati con CPAP, scesa al 6,0% dopo aver escluso altre cause, come depressione, sindrome delle gambe senza riposo e narcolessia (European Respiratory Journal, 2009). In ogni caso, un gruppo reale di pazienti continua a essere stanco, e proprio questa esigenza insoddisfatta è l’obiettivo della pipeline dell’orexina.
- La sonnolenza residua indica che la stanchezza persiste nonostante una terapia utilizzata correttamente.
- I dati europei lo stimano tra circa il 6% e il 28% dei pazienti trattati, a seconda della definizione.
- Segnala il sintomo, non le vie aeree, che richiedono ancora attenzione.
Danavorexton e le prime evidenze sull’apnea notturna
Danavorexton, noto anche con il nome in codice sperimentale TAK-925, è un agonista dell’orexina selettivo per OX2R e il primo farmaco di questo tipo testato direttamente in pazienti con apnea del sonno e sonnolenza residua. È stato somministrato tramite infusione endovenosa (IV), cioè attraverso una vena anziché sotto forma di pillola, che rappresenta il principale limite pratico degli studi iniziali.
Lo studio fondamentale era uno studio crossover di fase 1b su 25 adulti con OSA e sonnolenza diurna eccessiva residua nonostante una CPAP adeguata. Ogni partecipante ha ricevuto, in giorni diversi, una singola infusione di nove ore di danavorexton da 44 mg, da 112 mg o di placebo; in seguito, la vigilanza è stata misurata con il Maintenance of Wakefulness Test (MWT), un test di laboratorio standard che valuta per quanto tempo una persona riesce a rimanere sveglia.
Il miglioramento della veglia è stato marcato. La latenza media del sonno al test MWT è aumentata da 11,45 minuti con il placebo a 33,57 minuti con la dose da 44 mg e a 39,62 minuti con la dose da 112 mg; entrambi i risultati erano altamente significativi rispetto al placebo, con p<0,0001 (Sleep Medicine, ScienceDirect, 2023). In parole semplici, durante il test i pazienti trattati sono rimasti svegli circa tre volte più a lungo.
E gli effetti collaterali?
Anche la tollerabilità era importante. Nello stesso studio, condotto su 25 pazienti randomizzati, 16 (64,0%) hanno manifestato eventi avversi insorti durante il trattamento e 12 (48,0%) eventi correlati al trattamento, tutti di entità lieve o moderata (Sleep Medicine, 2023). In questo studio piccolo e di breve durata non sono stati segnalati eventi gravi, ma la sicurezza a lungo termine nell’OSA resta da dimostrare.
- In un piccolo studio, danavorexton ha triplicato rispetto al placebo la veglia misurata in laboratorio.
- Gli effetti collaterali erano comuni, ma da lievi a moderati in questo studio di breve durata.
- È disponibile solo per via endovenosa, è ancora in fase sperimentale e non è approvato per l’OSA.
La pipeline orale: oveporexton e oltre
La novità più importante è il passaggio dalle infusioni endovenose agli agonisti orali dell’orexina, da assumere per bocca. Oveporexton, nome in codice sperimentale TAK-861, è un agonista orale selettivo per OX2R che ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari negli studi di fase 3 FirstLight e RadiantLight sulla narcolessia di tipo 1 (dati Takeda, World Sleep 2025; New England Journal of Medicine, 2025). Le domande di autorizzazione regolatoria sono attese a partire dal 2026.
Quel progresso è reale, ma riguarda innanzitutto la narcolessia. I dati fondamentali su oveporexton riguardano la narcolessia con carenza di orexina, non l’apnea del sonno. Anche altri candidati orali, come ORX750 ed E2086, stanno avanzando nelle prime fasi di sperimentazione. Bisogna dimostrare in studi dedicati sull’OSA, ancora nelle fasi iniziali, se qualcuno di questi farmaci possa aiutare i pazienti con OSA non dovuta a carenza di orexina che presentano sonnolenza residua.
Per l’Europa in particolare, l’approvazione dipende dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e un’indicazione per l’OSA richiederebbe un proprio pacchetto di evidenze da presentare all’EMA. Pertanto, la tempistica realistica è questa: un farmaco orale a base di orexina potrebbe raggiungere prima i pazienti affetti da narcolessia, mentre un eventuale impiego nell’apnea del sonno arriverebbe in seguito, se gli studi avranno successo. Per capire come si inserisce nel quadro degli altri farmaci emergenti, leggi la nostra analisi dei risultati della fase 3 di AD109 (sultiame).
| Farmaco | Tipo | Indicazione principale | Stato dell’OSA (UE) |
|---|---|---|---|
| Danavorexant (TAK-925) | Agonista endovenoso di OX2R | EDS residua / narcolessia | Solo in fase sperimentale |
| Oveporexant (TAK-861) | Agonista orale di OX2R | Narcolessia di tipo 1 | Non studiato per l’approvazione nell’OSA |
| ORX750 | Agonista orale di OX2R | Narcolessia (fase iniziale) | Solo in fase sperimentale |
| E2086 | Agonista orale dell’orexina | Disturbi della sonnolenza (fase iniziale) | Solo in fase sperimentale |
- Gli agonisti orali dell’orexina stanno avanzando, con oveporexant in prima linea nella narcolessia.
- Le principali richieste di autorizzazione si concentrano intorno al 2026, ma inizialmente per la narcolessia.
- L’uso nell’apnea del sonno richiederebbe studi specifici e una valutazione dell’EMA.
Farmaci a base di orexina e sonnolenza diurna nell’apnea del sonno: sintomo contro causa
Ecco la chiarezza che gli articoli clinici raramente offrono al lettore comune: i farmaci a base di orexina prendono di mira il sintomo della sonnolenza, non l’ostruzione. Anche se un giorno venissero approvati, aiuterebbero solo le persone le cui vie aeree sono già gestite e che continuano a sentirsi stanche. Non fanno nulla per mantenere aperte le vie aeree durante il sonno.
Ecco perché le opzioni mirate alle vie aeree restano rilevanti. Lo stent nasale Back2Sleep è un dispositivo intranasale in morbido silicone che mantiene aperte le vie nasali durante il sonno. È certificato CE come dispositivo di Classe I, non richiede prescrizione, elettricità, produce rumore né necessita di tubi, e il kit iniziale include quattro misure per trovare quella più adatta. Agisce sulla causa meccanica a monte del russamento e dell’OSA da lieve a moderata.
I due approcci sono quindi complementari, non in competizione. In futuro, una pillola a base di orexina potrebbe un giorno alleviare la sonnolenza diurna residua, mentre un dispositivo come Back2Sleep può contribuire a ridurre l’ostruzione delle vie aeree già da stanotte. È importante essere chiari sui limiti: Back2Sleep è indicato per il russamento e l’OSA da lieve a moderata; non sostituisce la CPAP nei casi di OSA grave e chiunque soffra di sonnolenza diurna persistente dovrebbe rivolgersi a uno specialista del sonno.
| Approccio | Cosa prende di mira | Disponibile ora nell’UE? | Ideale per |
|---|---|---|---|
| Agonisti dell’orexina (futuri) | Sintomo di sonnolenza diurna | No (in fase sperimentale per l’OSA) | EDS residua dopo la gestione delle vie aeree |
| CPAP | Ostruzione delle vie aeree | Sì (con prescrizione) | OSA da moderata a grave |
| Stent nasale Back2Sleep | Ostruzione delle vie aeree | Sì (senza prescrizione) | Russamento, OSA da lieve a moderata |
| Peso e stile di vita | Fattori di rischio sottostanti | Sì | Per tutti i gradi di gravità, come supporto |
- I farmaci a base di orexina tratterebbero il sintomo della sonnolenza, non le vie aeree.
- Back2Sleep agisce ora sulla causa meccanica del russamento e dell'OSA da lieve a moderata.
- Non sostituisce la CPAP nei casi di OSA grave; consulta uno specialista del sonno se la sonnolenza persiste.
Cosa possono fare oggi, concretamente, i pazienti assonnati
Mentre la pipeline si sviluppa, anche le misure pratiche possono essere d'aiuto. L'obiettivo è confermare la diagnosi, trattare le vie aeree e solo in seguito affrontare la sonnolenza residua con la guida di uno specialista. Gli studi suggeriscono che gran parte della stanchezza diurna migliora quando la respirazione è realmente sotto controllo.
1Ottenere una diagnosi corretta
Se russi forte o ti svegli non riposato, chiedi una valutazione del sonno. La diagnosi permette di capire se si tratta di russamento, OSA da lieve a moderata o una forma grave che richiede la CPAP.
2Trattare costantemente le vie aeree
Usa la terapia prescritta ogni notte oppure valuta un dispositivo senza farmaci per il russamento e l'OSA da lieve a moderata. Un supporto costante delle vie aeree è fondamentale prima di intervenire sulla sonnolenza.
3Sostenere con lo stile di vita
La gestione del peso, la riduzione dell'alcol serale, dormire sul fianco e mantenere un orario di sonno regolare riducono il rischio di ostruzione delle vie aeree e possono migliorare la vigilanza diurna.
4Rivalutare la sonnolenza residua
Se la stanchezza persiste nonostante una terapia efficace, torna da uno specialista del sonno. Potrà escludere altre cause e discutere, se appropriato, le opzioni approvate per favorire la veglia.
- Prima la diagnosi, poi una terapia costante delle vie aeree e infine la gestione dei sintomi.
- Le misure sullo stile di vita aiutano a gestire ogni grado di gravità dell'apnea notturna.
- La sonnolenza persistente durante la terapia richiede una valutazione specialistica.
Cosa dicono gli utenti di Back2Sleep
Domande frequenti
Cosa sono i farmaci a base di orexina e come trattano la sonnolenza diurna?
I farmaci a base di orexina sono medicinali che attivano i recettori dell'orexina nel cervello, in particolare OX2R, per potenziare i segnali della veglia. L'orexina è una sostanza chimica naturale che aiuta a mantenerti vigile. Gli agonisti come danavorexton attivano questi recettori, aiutando le persone a rimanere sveglie. Agiscono sul sintomo della sonnolenza, non sulla causa sottostante dell'apnea notturna.
Gli agonisti dell'orexina come danavorexton possono curare o sostituire la CPAP per l'apnea notturna?
No. Gli agonisti dell'orexina mirano alla sonnolenza diurna, non all'ostruzione delle vie aeree che causa l'apnea notturna. Non fanno nulla per mantenere aperte le vie aeree durante il sonno, quindi non possono curare la patologia né sostituire la CPAP. Vengono studiati come trattamento aggiuntivo per la sonnolenza residua nei pazienti la cui respirazione è già trattata.
Danavorexton (TAK-925) è approvato per l'apnea ostruttiva del sonno?
No. Danavorexton è in fase di sperimentazione e non è approvato per l'apnea ostruttiva del sonno in Europa né altrove. Le evidenze sulla sua efficacia nell'apnea notturna provengono da un unico piccolo studio crossover di fase 1b, con un'infusione endovenosa di nove ore, non da una pillola da assumere a casa. Sarebbero necessari studi più ampi prima di poter prendere in considerazione qualsiasi approvazione regolatoria per l'OSA.
Qual è la differenza tra gli agonisti e gli antagonisti dell'orexina?
Un agonista dell'orexina attiva il recettore per favorire la veglia, ed è ciò che danavorexton e oveporexton mirano a fare. Un antagonista dell'orexina blocca il recettore per favorire il sonno, come fanno alcuni farmaci per l'insonnia già in commercio. I pazienti con apnea del sonno assonnati vengono studiati con agonisti, non con antagonisti.
Perché alcune persone continuano ad avere sonnolenza con la CPAP (sonnolenza diurna eccessiva residua)?
La sonnolenza residua indica che la stanchezza persiste anche quando la terapia viene utilizzata correttamente e i valori della respirazione sono buoni. I dati europei dell'ESADA hanno rilevato un punteggio Epworth superiore a 10 nel 28,2% dei pazienti trattati al follow-up. Le cause includono un controllo incompleto, altre condizioni o disturbi del sonno indipendenti, quindi è consigliabile una valutazione da parte di uno specialista.
Che cos'è oveporexton (TAK-861) e quando potrebbe essere disponibile in Europa?
Oveporexton è un agonista orale dell'orexina selettivo per OX2R che ha raggiunto tutti gli endpoint negli studi di Fase 3 sulla narcolessia di tipo 1. In Europa avrebbe bisogno dell'approvazione dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA), con una richiesta di autorizzazione prevista intorno al 2026. I suoi dati riguardano la narcolessia, non l'apnea del sonno, quindi qualsiasi uso nell'OSA verrebbe valutato in seguito, e solo se gli studi dedicati avessero successo.
Esistono pillole per restare svegli se si soffre di apnea del sonno?
Esistono alcuni farmaci approvati che favoriscono la veglia per la sonnolenza residua nei pazienti con apnea del sonno trattata, prescritti da specialisti. Gli agonisti dell'orexina come danavorexton non sono ancora approvati per questo uso in Europa. Qualsiasi farmaco che favorisce la veglia tratta solo il sintomo, quindi le vie aeree devono comunque essere trattate prima con dispositivi, CPAP o cambiamenti dello stile di vita.
I farmaci orexinergici che favoriscono la veglia hanno effetti collaterali?
Sì. Nel piccolo studio di Fase 1b sull'apnea del sonno con danavorexton, il 64% dei pazienti ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento e il 48% ha avuto eventi correlati al trattamento, tutti di entità lieve o moderata. La sicurezza a lungo termine nell'apnea del sonno non è dimostrata, perché gli studi sono brevi e condotti su campioni ridotti. Uno specialista dovrebbe valutare benefici e rischi per ogni singola persona.
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