Pourquoi la nouvelle génération de médicaments contre l’apnée du sommeil cible les muscles des voies respiratoires plutôt que le poids corporel

Le pipeline de médicaments contre l’apnée du sommeil cible désormais les muscles des voies respiratoires plutôt que le poids corporel

Le pipeline de médicaments contre l’apnée du sommeil regroupe les médicaments en développement clinique pour l’apnée obstructive du sommeil, et son centre de gravité s’est déplacé. Depuis quelques années, l’histoire était celle de la perte de poids, et les données en faveur des médicaments amaigrissants sont bien réelles pour les personnes dont l’apnée est liée à l’obésité. Les candidats les plus récents visent tout autre chose.

Ils ciblent les muscles qui maintiennent votre gorge ouverte pendant le sommeil, ainsi que la boucle de rétroaction qui détermine l’intensité de votre respiration. La plupart des adultes souffrant d’apnée obstructive du sommeil ne sont pas obèses ; un médicament qui réduit uniquement la masse grasse laisse donc la majorité des patients de côté.

Une méta-analyse de données individuelles de participants publiée en 2025 dans eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science) a regroupé 12 860 adultes issus de quatre cohortes communautaires, dont 7 222 souffraient d’AOS. Parmi les personnes atteintes d’AOS, 44,4 % étaient en surpoids et 23,5 % avaient un poids normal ou insuffisant. L’AOS chez les personnes de poids normal n’est pas une exception rare.

Pourquoi les muscles de votre gorge se relâchent dès que vous vous endormez

Vos voies respiratoires supérieures ne contiennent ni os ni cartilage. Elles restent ouvertes lorsque vous êtes éveillé parce que des muscles les tirent activement vers l’ouverture, principalement le génioglosse, le grand muscle situé à la base de la langue. Ces muscles dilatateurs du pharynx compensent en permanence l’étroitesse de la gorge.

Lorsque vous vous endormez, les neurones noradrénergiques qui commandent ces muscles ralentissent. Leur fréquence de décharge diminue progressivement pendant le sommeil NREM et atteint son niveau le plus bas pendant le sommeil paradoxal. Les chercheurs décrivent cette perte de commande noradrénergique comme la cause principale du relâchement musculaire de la gorge lié au sommeil.

Cette biologie explique la structure du principal candidat médicamenteux. Un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline rétablit une partie de la commande manquante de l’activité du muscle génioglosse. Les chercheurs pensent qu’un second frein muscarinique inhibe également le muscle pendant le sommeil, ce qui explique pourquoi le candidat principal est une association noradrénergique-antimuscarinique plutôt que l’un ou l’autre médicament utilisé seul.

Le degré auquel ce relâchement vous affecte dépend de votre anatomie. Les cliniciens le mesurent par la collapsibilité des voies respiratoires supérieures (Pcrit) et la réactivité des muscles des voies respiratoires supérieures, c’est-à-dire la force avec laquelle vos muscles dilatateurs se recrutent lorsque les voies respiratoires se rétrécissent. La rétrognathie, une anatomie craniofaciale étroite, l’AOS liée au sommeil paradoxal et l’AOS positionnelle peuvent toutes entraîner des voies respiratoires collabables avec un poids corporel normal.

Quatre endot types déterminent si un comprimé peut être efficace pour vous

Un endotype est le mécanisme sous-jacent qui produit votre apnée, plutôt que les symptômes qu’elle provoque. Les chercheurs spécialisés dans le sommeil les regroupent selon l’échelle PALM, qui couvre la Pcrit (anatomie), le seuil d’éveil, le gain de boucle et la réactivité musculaire ; c’est sur cette base que repose le traitement personnalisé de l’AOS.

Une revue publiée en 2019 dans le Journal of Clinical Medicine a estimé la fréquence de prédominance de chacun. Les anomalies anatomiques sont la cause principale chez environ 46 % des patients. Le recrutement insuffisant des muscles des voies respiratoires supérieures joue un rôle important chez environ 36 % d’entre eux, tout comme un gain de boucle élevé ; un seuil d’éveil respiratoire bas a été observé chez 88 %, 73 % et 23 % des patients atteints d’AOS légère, modérée et sévère, respectivement. Les auteurs précisent que ces estimations proviennent d’une cohorte limitée issue d’un seul laboratoire.

La plupart des patients présentent plusieurs endotypes à la fois. Ces chiffres expliquent pourquoi un patient chez qui l’anatomie prédomine peut répondre faiblement à un médicament agissant sur le tonus musculaire, alors qu’il aide une personne ayant un indice d’apnées-hypopnées (IAH) identique.

Le gain de boucle expliqué, et pourquoi un ancien médicament européen contre l’épilepsie le cible

Le gain de boucle mesure l’intensité avec laquelle votre système de contrôle respiratoire réagit à une variation du dioxyde de carbone. Imaginez un thermostat trop sensible qui déclenche fortement le chauffage, dépasse la température souhaitée, puis s’éteint et laisse la pièce refroidir.

Lorsque le gain de boucle est élevé, une petite perturbation déclenche une augmentation disproportionnée de la ventilation. Vous éliminez trop de dioxyde de carbone, la commande respiratoire passe ensuite en dessous du niveau nécessaire et, comme presque aucune commande n’atteint les muscles dilatateurs, les voies respiratoires s’affaissent. Il s’agit d’une instabilité du contrôle ventilatoire, un problème du contrôle respiratoire plutôt qu’un problème de gorge.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique sont utilisés pour atténuer cette oscillation. En modifiant la manière dont l’organisme gère le dioxyde de carbone, ils sont censés stabiliser la commande respiratoire entre les respirations. L’acétazolamide est le membre le plus connu de cette classe ; le sulthiame est le candidat actuellement testé dans les essais sur l’apnée du sommeil.

Les données sont européennes. Dans l’essai de phase 2 FLOW visant à déterminer la dose, présenté au congrès de la Société européenne de pneumologie à Vienne et publié dans The Lancet, 298 adultes souffrant d’AOS modérée à sévère non traitée ont été pris en charge dans 28 centres en Espagne, en France, en Belgique, en Allemagne et en République tchèque pendant 15 semaines. Selon Respiratory Therapy en 2025, l’IAH a diminué de 17,8 % avec 100 mg, de 34,8 % avec 200 mg et de 39,9 % avec 300 mg, avec une relation dose-réponse nette et des effets indésirables légers à modérés : fourmillements, maux de tête, fatigue et nausées.

Le sulthiame n’est pas nouveau. Synthétisé dans les années 1950, il est autorisé contre l’épilepsie en Allemagne, en Autriche, en République tchèque, en Hongrie, en Slovaquie et en Suisse, et n’a jamais été enregistré aux États-Unis. Le volet du pipeline consacré au gain de boucle est une histoire de repositionnement européenne généralement racontée sous un angle américain.

Le nouveau comprimé qui tonifie les muscles est-il toujours efficace si votre poids est normal ?

D’après les données publiées, oui. AD109 associe l’aroxybutynine, un antimuscarinique, à l’atomoxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, en un seul comprimé à prendre chaque soir, destiné à améliorer la réactivité musculaire.

Dans l’essai de phase 3 SynAIRgy, mené auprès de 646 adultes dans 69 centres et publié dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 a entraîné une réduction de 55,6 % de l’index d’apnées-hypopnées par rapport au placebo à 26 semaines (p inférieur ou égal à 0,0001). Le contrôle de la maladie, défini par un IAH inférieur à 5 événements par heure, a été atteint par 22,3 % des participants, 39,6 % ont obtenu une réduction de l’IAH d’au moins 50 %, et la charge hypoxique a diminué de 60,5 %.

Le point qui vous concerne le plus figure dans la même publication. Les résultats étaient cohérents chez les participants avec et sans obésité, couvrant les catégories de poids sain, de surpoids et d’obésité. L’essai de phase 2 MARIPOSA allait dans le même sens, avec une réduction moyenne de 47,1 % de l’IAH4 par rapport au placebo, selon l’article de 2025 décrivant la conception de l’essai de phase 3, indexé dans PubMed Central. Cet article indique un IMC initial moyen de 32,1 kg/m2 dans l’essai LunAIRo, qui comptait 660 participants, et de 32,3 kg/m2 dans SynAIRgy : cette cohérence provient donc de comparaisons réalisées au sein des essais, et non d’une étude distincte menée auprès d’une population mince. Consultez l’analyse détaillée des chiffres de la phase 3.

Voici maintenant ce que les gros titres passent sous silence. Dans le même essai de phase 3 SynAIRgy, 21 % des participants ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables : sécheresse buccale, nausées, insomnie et difficultés urinaires, selon l’American Thoracic Society en 2026. Ce communiqué indiquait également que l’IAH diminuait d’environ 44 % avec AD109, contre environ 18 % avec le placebo, et que 18 % des participants obtenaient un contrôle complet.

Ce que signifie réellement le pipeline des médicaments contre l’apnée du sommeil en Europe aujourd’hui

Aucun médicament n’est actuellement autorisé dans l’Union européenne pour traiter directement l’obstruction des voies respiratoires. L’Europe dispose toutefois d’une autorisation de mise sur le marché de l’EMA liée à l’AOS que les États-Unis n’ont pas : le pitolisant, autorisé le 1er septembre 2021 après un avis du CHMP rendu le 20 mai 2021, détenu par une entreprise basée à Paris. Il améliore l’éveil et réduit la somnolence diurne excessive chez les adultes atteints d’AOS dont la somnolence ne s’est pas améliorée avec la PPC ou qui ne la tolèrent pas.

La présentation de l’EMA précise clairement que ce médicament traite la somnolence, et non l’apnée. Dans l’essai HAROSA III, publié dans le Journal of Sleep Research en 2025, 361 patients ont été randomisés : 242 ont reçu du pitolisant et 119 un placebo. Le pitolisant a amélioré le score de somnolence d’Epworth, avec une différence moyenne des moindres carrés de -2,6 par rapport au placebo (IC à 95 % -3,4 à -1,8, p inférieur à 0,001). Le solriamfétol appartient à la même catégorie de médicaments favorisant l’éveil et traite les symptômes résiduels plutôt que l’IAH.

Il n’existe pas non plus d’équivalent européen à l’autorisation américaine d’un médicament amaigrissant contre l’apnée du sommeil. En décembre 2024, l’EMA a conclu que le tirzépatide ne nécessitait pas d’indication distincte pour l’apnée obstructive du sommeil, estimant que les données de deux études menées auprès de 469 adultes atteints d’AOS modérée à sévère et d’obésité relevaient déjà de l’autorisation existante pour la gestion du poids.

Le dossier réglementaire d’AD109 concerne uniquement les États-Unis. La FDA, l’autorité réglementaire américaine, a accepté la demande avec une date cible de décision fixée au 28 février 2027, et aucune demande auprès de l’EMA n’a été annoncée : la disponibilité en Europe sera donc postérieure aux gros titres américains.

Un autre candidat européen mérite une mise en garde. Le BAY2586116, antagoniste topique des canaux potassiques TASK-1/3 administré sous forme de spray nasal, augmente l’activité des muscles dilatateurs et réduit la collapsibilité pharyngée. Il n’a réduit la sévérité de l’AOS que chez les répondeurs physiologiques. Cela suppose une étape de classification de l’endotype qui ne fait pas partie du bilan habituel dans les laboratoires européens du sommeil. Cette classe de médicaments pourrait donc arriver dans les cliniques avant le test permettant de déterminer si elle sera efficace pour vous.

Que faire en attendant que le pipeline des médicaments contre l’apnée du sommeil arrive à maturité ?

Commencez par une mesure, pas par une supposition. Vous ne pouvez pas choisir entre ces mécanismes sans connaître vos propres chiffres, et il faudra continuer à dormir pendant les années qui précéderont l’arrivée de ces médicaments.

Un stent nasopharyngé appartient à cette catégorie mécanique : c’est une solution de transition, et non un équivalent pharmacologique. Back2Sleep est un stent intranasal souple en silicone, certifié CE de classe I, fabriqué par une entreprise française basée à Paris. Il maintient les voies nasales ouvertes pendant le sommeil, dans la même zone anatomique que les candidats en spray nasal cherchent à atteindre par voie pharmacologique. Il ne nécessite ni ordonnance, ni électricité, ni bruit, ni tuyau, et le kit de démarrage contient quatre tailles pour environ 44,90 EUR.

Ses limites doivent être tout aussi claires. Il n’augmente pas le tonus du génioglosse, ne réduit pas le gain de boucle et ne traite pas l’apnée centrale. Il est destiné uniquement au ronflement et à l’AOS légère à modérée, jamais aux formes sévères, et ne remplace pas la PPC en cas d’apnée sévère. Si votre trait dominant est un gain de boucle élevé, ce qui concerne environ 36 % des patients, vous attendez un inhibiteur de l’anhydrase carbonique plutôt qu’un stent.

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