Pourquoi la nouvelle génération de médicaments contre l’apnée du sommeil cible les muscles des voies respiratoires plutôt que le poids corporel

Le pipeline de médicaments contre l'apnée du sommeil cible désormais les muscles des voies respiratoires plutôt que le poids corporel

Le pipeline de médicaments contre l'apnée du sommeil regroupe les traitements en cours de développement clinique pour l'apnée obstructive du sommeil, et son centre de gravité s'est déplacé. Depuis quelques années, l'histoire était dominée par la perte de poids, et les données en faveur des médicaments favorisant la perte de poids sont réelles pour les personnes dont l'apnée est due à l'obésité. Les candidats les plus récents visent tout autre chose.

Ils ciblent les muscles qui maintiennent votre gorge ouverte pendant le sommeil, ainsi que la boucle de rétroaction qui détermine l'intensité de votre respiration. La plupart des adultes souffrant d'apnée obstructive du sommeil ne sont pas obèses ; un médicament qui ne ferait que réduire la masse grasse laisse donc la majorité des patients de côté.

Une méta-analyse de 2025 fondée sur les données individuelles des participants, publiée dans eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science), a regroupé 12 860 adultes issus de quatre cohortes communautaires, dont 7 222 souffraient d'AOS. Parmi ces patients atteints d'AOS, 44,4 % étaient en surpoids et 23,5 % avaient un poids normal ou étaient en insuffisance pondérale. L'AOS chez les personnes de poids normal n'est pas une exception rare.

Pourquoi les muscles de votre gorge se relâchent dès que vous vous endormez

Vos voies respiratoires supérieures ne contiennent ni os ni cartilage. Elles restent ouvertes lorsque vous êtes éveillé parce que des muscles les maintiennent activement ouvertes, principalement le génioglosse, le grand muscle situé à la base de la langue. Ces muscles dilatateurs du pharynx compensent en permanence l'étroitesse de la gorge.

Lorsque vous vous endormez, les neurones noradrénergiques qui commandent ces muscles ralentissent. Leur fréquence de décharge diminue progressivement pendant le sommeil NREM et atteint son niveau le plus bas pendant le sommeil paradoxal. Les chercheurs décrivent cette perte de l'influx noradrénergique comme la cause principale du relâchement des muscles de la gorge lié au sommeil.

Cette biologie explique la forme du principal candidat thérapeutique. Un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline restaure une partie de l'influx moteur manquant vers l'activité du muscle génioglosse. Les chercheurs pensent qu'un second frein muscarinique inhibe également ce muscle pendant le sommeil, raison pour laquelle le traitement en tête est une association noradrénergique-antimuscarinique, plutôt que l'un ou l'autre médicament utilisé seul.

L’importance de cette relaxation dépend de votre anatomie. Les cliniciens l’évaluent par la collapsibilité des voies aériennes supérieures (Pcrit) et la réactivité des muscles des voies aériennes supérieures, c’est-à-dire l’intensité avec laquelle vos muscles dilatateurs se recrutent à mesure que les voies respiratoires se rétrécissent. Une rétrognathie, une anatomie craniofaciale étroite, une AOS liée au sommeil paradoxal et une AOS positionnelle peuvent toutes entraîner des voies respiratoires collapsibles malgré un poids corporel normal.

Quatre endotypes déterminent si un comprimé peut vous aider

Un endotype est le mécanisme sous-jacent à l’origine de vos apnées, et non les symptômes qu’elles provoquent. Les chercheurs spécialisés dans le sommeil les regroupent selon l’échelle PALM, qui couvre le Pcrit (anatomie), le seuil d’éveil, le gain de boucle et la réactivité musculaire ; c’est sur cette base que repose le traitement personnalisé de l’AOS.

Une revue publiée en 2019 dans le Journal of Clinical Medicine a estimé la fréquence à laquelle chaque endotype prédomine. Les anomalies anatomiques sont la cause principale chez environ 46 % des patients. Un recrutement insuffisant des muscles des voies aériennes supérieures joue un rôle important chez environ 36 % des patients, tout comme un gain de boucle élevé ; un seuil d’éveil respiratoire bas a été observé chez 88 %, 73 % et 23 % des patients atteints d’une AOS légère, modérée et sévère. Les auteurs précisent que ces estimations proviennent d’une cohorte limitée issue d’un seul laboratoire.

La plupart des patients présentent plusieurs endotypes à la fois. Ces chiffres expliquent pourquoi un patient chez qui l’anatomie prédomine peut répondre moins bien à un médicament agissant sur le tonus musculaire, alors qu’il aide une personne ayant un indice d’apnées-hypopnées (IAH) identique.

Le gain de boucle expliqué, et pourquoi un ancien médicament européen contre l’épilepsie agit sur ce mécanisme

Le gain de boucle mesure l’intensité avec laquelle votre système de contrôle respiratoire réagit à une variation du dioxyde de carbone. Imaginez un thermostat trop sensible qui déclenche fortement le chauffage, dépasse la température souhaitée, puis s’arrête et laisse la pièce se refroidir.

En cas de gain de boucle élevé, une petite perturbation déclenche une bouffée de ventilation disproportionnée. Vous éliminez trop de dioxyde de carbone, la commande respiratoire passe alors sous sa cible et, lorsqu’elle n’atteint presque plus les muscles dilatateurs, les voies respiratoires s’affaissent. Il s’agit d’une instabilité du contrôle ventilatoire, un problème de régulation de la respiration plutôt qu’un problème de gorge.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique sont utilisés pour atténuer cette oscillation. En modifiant la façon dont l’organisme gère le dioxyde de carbone, ils sont censés stabiliser la commande respiratoire entre les respirations. L’acétazolamide est le membre le plus connu de cette classe ; le sulthiame est le candidat actuellement étudié dans des essais sur l’apnée du sommeil.

Les données sont européennes. Dans l’essai de phase 2 FLOW, destiné à déterminer la dose, présenté au congrès de la Société européenne de pneumologie à Vienne et publié dans The Lancet, 298 adultes atteints d’une AOS modérée à sévère non traitée ont été suivis dans 28 centres en Espagne, en France, en Belgique, en Allemagne et en République tchèque pendant 15 semaines. Comme l’a rapporté Respiratory Therapy en 2025, l’IAH a diminué de 17,8 % avec 100 mg, de 34,8 % avec 200 mg et de 39,9 % avec 300 mg, selon une nette relation dose-réponse, avec des effets indésirables légers à modérés : fourmillements, maux de tête, fatigue et nausées.

Le sulthiame n’est pas nouveau. Synthétisé dans les années 1950, il est autorisé contre l’épilepsie en Allemagne, en Autriche, en République tchèque, en Hongrie, en Slovaquie et en Suisse, mais n’a jamais été enregistré aux États-Unis. Le volet du développement consacré au gain de boucle est une histoire européenne de repositionnement, généralement racontée sous un angle américain.

Le nouveau comprimé qui tonifie les muscles est-il toujours efficace si l’on a un poids normal ?

Au vu des données publiées, oui. L’AD109 associe l’aroxybutynine, un antimuscarinique, à l’atomoxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, dans un comprimé à prendre une fois par nuit, conçu pour agir sur la réactivité musculaire.

Dans l’essai SynAIRgy de phase 3 mené auprès de 646 adultes dans 69 centres, publié dans l’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, l’AD109 a entraîné une réduction de 55,6 % de l’indice d’apnées-hypopnées par rapport au placebo à 26 semaines (p inférieur ou égal à 0,0001). Le contrôle de la maladie, défini par un IAH inférieur à 5 événements par heure, a été obtenu chez 22,3 % des participants, tandis que 39,6 % ont présenté une réduction de l’IAH d’au moins 50 %, et la charge hypoxique a diminué de 60,5 %.

La phrase qui vous concerne le plus figure dans la même publication. Les résultats étaient cohérents chez les participants avec ou sans obésité, couvrant les catégories de poids normal, de surpoids et d’obésité. L’essai MARIPOSA de phase 2, publié précédemment, allait dans le même sens, avec une réduction moyenne de 47,1 % de l’IAH4 par rapport au placebo, selon l’article de 2025 décrivant le protocole de l’essai de phase 3 et répertorié dans PubMed Central. Cet article indique un IMC moyen initial de 32,1 kg/m2 dans l’essai LunAIRo, qui comptait 660 participants, et de 32,3 kg/m2 dans SynAIRgy. Cette cohérence provient donc de comparaisons internes aux essais, et non d’une étude distincte menée auprès d’une population mince. Consultez les chiffres de la phase 3 expliqués en détail.

Voici maintenant ce que les gros titres passent sous silence. Dans le même essai de phase 3 SynAIRgy, 21 % des participants ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables : bouche sèche, nausées, insomnie et difficultés urinaires, selon l’American Thoracic Society en 2026. Ce communiqué indiquait également que l’IAH avait diminué d’environ 44 % avec l’AD109, contre environ 18 % avec le placebo, et que 18 % des participants avaient obtenu un contrôle complet.

Ce que signifie réellement la mise au point de médicaments contre l’apnée du sommeil en Europe aujourd’hui

Aucun médicament n’est actuellement autorisé dans l’Union européenne pour traiter directement l’obstruction des voies respiratoires. L’Europe dispose toutefois d’une autorisation de mise sur le marché de l’EMA liée à l’AOS que les États-Unis n’ont pas : celle du pitolisant, autorisé le 1er septembre 2021 après un avis du CHMP rendu le 20 mai 2021, détenue par une entreprise basée à Paris. Il améliore l’éveil et réduit la somnolence diurne excessive chez les adultes atteints d’AOS dont la somnolence ne s’est pas améliorée avec la PPC ou qui ne la tolèrent pas.

Le résumé de l’EMA précise explicitement que ce traitement agit sur la somnolence, et non sur l’apnée. Dans l’essai HAROSA III, publié dans le Journal of Sleep Research en 2025, 361 patients ont été randomisés : 242 ont reçu du pitolisant et 119 un placebo. Le pitolisant a amélioré l’échelle de somnolence d’Epworth, avec une différence moyenne des moindres carrés de -2,6 par rapport au placebo (IC à 95 % : -3,4 à -1,8 ; p inférieur à 0,001). Le solriamfétol appartient à la même catégorie de médicaments favorisant l’éveil et cible les symptômes résiduels plutôt que l’IAH.

Il n’existe pas non plus d’équivalent européen à l’autorisation américaine d’un médicament amaigrissant contre l’apnée du sommeil. En décembre 2024, l’EMA a conclu que le tirzépatide ne nécessitait pas d’indication distincte pour l’apnée obstructive du sommeil, estimant que les données de deux études menées auprès de 469 adultes atteints d’AOS modérée à sévère et d’obésité entraient déjà dans le cadre de l’autorisation existante pour la gestion du poids.

Le dépôt réglementaire de l’AD109 concerne uniquement les États-Unis. La FDA, l’autorité de réglementation américaine, a accepté la demande, avec une date cible de décision fixée au 28 février 2027. Aucun dépôt auprès de l’EMA n’a été annoncé ; la disponibilité en Europe sera donc en retard sur les gros titres américains.

Un autre candidat européen doit s’accompagner d’une mise en garde. BAY2586116, un antagoniste topique des canaux potassiques TASK-1/3 administré sous forme de spray nasal, augmente l’activité des muscles dilatateurs et réduit la collapsibilité pharyngée. Il a réduit la sévérité du SAOS uniquement chez les répondeurs physiologiques. Cela implique une étape d’endotypage qui ne fait pas partie du bilan habituel des laboratoires européens du sommeil ; cette classe pourrait donc arriver en clinique avant le test permettant de déterminer si elle fonctionne pour vous.

Que faire pendant la maturation du pipeline de médicaments contre l’apnée du sommeil

Commencez par une mesure, pas par une supposition. Vous ne pouvez pas choisir entre ces mécanismes sans connaître vos propres chiffres, et il faudra malgré tout dormir pendant les années précédant l’arrivée de ces médicaments.

Un stent nasopharyngé appartient à cette catégorie mécanique et constitue une solution relais plutôt qu’un équivalent pharmacologique. Back2Sleep est un stent intranasal souple en silicone, certifié CE de classe I, fabriqué par une entreprise française parisienne ; il maintient les voies nasales ouvertes pendant le sommeil, dans la même zone anatomique que les candidats en spray nasal cherchent à atteindre par voie pharmacologique. Il ne nécessite ni ordonnance, ni électricité, ni bruit, ni tubulure, et le kit de démarrage contient quatre tailles pour environ 39 EUR, avec une garantie satisfait ou remboursé de 30 jours.

Soyez tout aussi clair sur ses limites. Il n’augmente pas le tonus du génioglosse, ne réduit pas le gain de boucle et ne traite pas l’apnée centrale. Il est destiné uniquement au ronflement et au SAOS léger à modéré, jamais aux formes sévères, et ne remplace pas la PPC en cas d’apnée sévère. Si un gain de boucle élevé est votre caractéristique dominante, ce qui concerne environ 36 % des patients, vous attendez un inhibiteur de l’anhydrase carbonique plutôt qu’un stent.

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