Perché la nuova generazione di farmaci contro l’apnea notturna agisce sui muscoli delle vie aeree anziché sul peso corporeo

La pipeline di farmaci per l’apnea del sonno ora punta ai muscoli delle vie aeree anziché al peso corporeo

La pipeline di farmaci per l’apnea del sonno è l’insieme dei medicinali in fase di sviluppo clinico per l’apnea ostruttiva del sonno, e il suo baricentro si è spostato. Negli ultimi anni la storia è stata dominata dalla perdita di peso, e le prove a sostegno dei farmaci dimagranti sono reali per le persone la cui apnea è causata dall’obesità. I candidati più recenti puntano invece a un obiettivo completamente diverso.

Agiscono sui muscoli che tengono aperta la gola durante il sonno e sul circuito di feedback che determina l’intensità della respirazione. La maggior parte degli adulti con apnea ostruttiva del sonno non è obesa, quindi un farmaco che riduce soltanto il grasso corporeo lascia indietro la maggioranza dei pazienti.

Una meta-analisi del 2025 sui dati dei singoli partecipanti, pubblicata su eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science), ha aggregato 12.860 adulti provenienti da quattro coorti di comunità, 7.222 dei quali presentavano OSA. Tra le persone con OSA, il 44,4% era in sovrappeso e il 23,5% aveva un peso normale o era sottopeso. L’OSA nelle persone normopeso non è un’eccezione rara.

Perché i muscoli della gola cedono nel momento in cui ti addormenti

Le vie aeree superiori non contengono ossa né cartilagine. Rimangono aperte mentre sei sveglio perché i muscoli le dilatano attivamente, soprattutto il genioglosso, il grande muscolo alla base della lingua. Questi muscoli dilatatori faringei compensano costantemente la ristrettezza della gola.

Quando ti addormenti, i neuroni noradrenergici che attivano questi muscoli rallentano. La loro frequenza di scarica diminuisce progressivamente durante il sonno NREM e raggiunge il livello più basso nella fase REM. I ricercatori descrivono questa perdita dello stimolo noradrenergico come la causa principale del rilassamento dei muscoli della gola associato al sonno.

Questa biologia spiega la struttura del principale candidato farmacologico. Un inibitore della ricaptazione della noradrenalina ripristina parte dello stimolo mancante all’attività del muscolo genioglosso. I ricercatori ritengono che un secondo freno muscarinico sopprima il muscolo durante il sonno, motivo per cui il candidato di punta è una combinazione noradrenergica-antimuscarinica, anziché uno dei due farmaci usato da solo.

Quanto questa rilassatezza ti penalizzi dipende dalla tua anatomia. I medici lo misurano come collassabilità delle vie aeree superiori (Pcrit) e responsività dei muscoli delle vie aeree superiori, cioè quanto intensamente i muscoli dilatatori si attivano quando le vie aeree si restringono. La retrognazia, un'anatomia craniofacciale stretta, l'OSA correlata alla fase REM e l'OSA posizionale possono causare vie aeree collassabili anche con un peso corporeo normale.

Quattro endotipi determinano se una compressa può funzionare per te

Un endotipo è il meccanismo alla base della tua apnea, non i sintomi che provoca. I ricercatori del sonno li raggruppano nella scala PALM, che comprende Pcrit (anatomia), soglia di risveglio, guadagno dell'ansa e responsività muscolare; è questa la mappa su cui si basa il trattamento personalizzato dell'OSA.

Una revisione del 2019 pubblicata sul Journal of Clinical Medicine ha stimato la frequenza con cui ciascun endotipo è predominante. I difetti anatomici sono la causa principale in circa il 46% dei pazienti. Un reclutamento insufficiente dei muscoli delle vie aeree superiori svolge un ruolo importante in circa il 36% dei casi, così come un elevato guadagno dell'ansa; una soglia respiratoria di risveglio bassa è stata riscontrata nell'88%, nel 73% e nel 23% dei pazienti con OSA lieve, moderata e grave. Gli autori avvertono che queste stime provengono da una coorte limitata di un singolo laboratorio.

La maggior parte dei pazienti presenta contemporaneamente più di un endotipo. Questi numeri aiutano a spiegare perché un paziente con anatomia predominante possa rispondere poco a un farmaco che aumenta il tono muscolare, mentre lo stesso farmaco può aiutare qualcuno con un indice di apnea-ipopnea (AHI) identico.

Il guadagno di anello spiegato e il motivo per cui un vecchio farmaco antiepilettico europeo lo prende di mira

Il guadagno di anello misura l’intensità con cui il sistema di controllo della respirazione reagisce a una variazione dell’anidride carbonica. Immagina un termostato troppo sensibile che attiva al massimo il riscaldamento, supera la temperatura desiderata, poi si spegne e lascia raffreddare la stanza.

In presenza di un elevato guadagno di anello, una piccola perturbazione provoca un aumento eccessivo della ventilazione. Si elimina troppa anidride carbonica, lo stimolo respiratorio scende al di sotto del necessario e, quando quasi nessuno stimolo raggiunge i muscoli dilatatori, le vie aeree collassano. Si tratta di una instabilità del controllo ventilatorio, un problema del controllo della respirazione e non della gola.

Gli inibitori dell’anidrasi carbonica vengono usati per attenuare questa oscillazione. Modificando il modo in cui l’organismo gestisce l’anidride carbonica, si ritiene che stabilizzino lo stimolo respiratorio tra un respiro e l’altro. L’acetazolamide è il membro più noto di questa classe; il sulthiame è il candidato attualmente testato negli studi sull’apnea notturna.

Le evidenze sono europee. Nel trial di fase 2 FLOW, volto a individuare il dosaggio, presentato al Congresso della European Respiratory Society a Vienna e pubblicato su The Lancet, 298 adulti con OSA da moderata a grave non trattata sono stati trattati in 28 centri di Spagna, Francia, Belgio, Germania e Repubblica Ceca per 15 settimane. Come riportato da Respiratory Therapy nel 2025, l’AHI è diminuito del 17,8% con 100 mg, del 34,8% con 200 mg e del 39,9% con 300 mg, mostrando una chiara risposta dose-effetto, con effetti indesiderati da lievi a moderati: formicolio, mal di testa, stanchezza e nausea.

Il sulthiame non è nuovo. Sintetizzato negli anni ’50, è autorizzato per il trattamento dell’epilessia in Germania, Austria, Repubblica Ceca, Ungheria, Slovacchia e Svizzera e non è mai stato registrato negli Stati Uniti. Il filone della ricerca sul guadagno di anello è una storia europea di riposizionamento terapeutico, solitamente raccontata da una prospettiva americana.

La nuova compressa per il tono muscolare funziona ancora se hai un peso normale?

Sulla base delle evidenze pubblicate, sì. AD109 combina l’arossibutinina, un antimuscarinico, con l’atomoxetina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina, in un’unica compressa da assumere una volta ogni notte, mirata a migliorare la reattività muscolare.

Nel trial di fase 3 SynAIRgy, condotto su 646 adulti in 69 centri e pubblicato sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine nel 2026, AD109 ha prodotto una riduzione del 55,6% dell’indice di apnea-ipopnea rispetto al placebo a 26 settimane (p ≤ 0,0001). Il controllo della malattia, definito come un AHI inferiore a 5 eventi all’ora, è stato raggiunto dal 22,3% dei partecipanti; il 39,6% ha ottenuto riduzioni dell’AHI di almeno il 50% e il carico ipossico è diminuito del 60,5%.

La frase che conta di più per te si trova nella stessa pubblicazione. I risultati erano coerenti nei partecipanti con e senza obesità, includendo persone normopeso, in sovrappeso e con obesità. Anche il precedente studio di Fase 2 MARIPOSA indicava la stessa direzione, con una riduzione media del 47,1% dell’IAH4 rispetto al placebo, secondo il documento sulla progettazione dello studio di Fase 3 del 2025 indicizzato in PubMed Central. Quel documento riporta un BMI medio basale di 32,1 kg/m2 nello studio LunAIRo, condotto su 660 partecipanti, e di 32,3 kg/m2 nello studio SynAIRgy; pertanto, questa coerenza deriva dai confronti effettuati all’interno degli studi, non da uno studio separato su una popolazione magra. Consulta i numeri della Fase 3 analizzati in dettaglio.

Ecco la parte che i titoli saltano. Nello stesso studio di Fase 3 SynAIRgy, il 21% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali: secchezza delle fauci, nausea, insonnia e difficoltà a urinare, secondo l’American Thoracic Society nel 2026. Lo stesso comunicato ha riportato una riduzione dell’IAH di circa il 44% con AD109 contro circa il 18% con placebo, e il raggiungimento del controllo completo nel 18% dei partecipanti.

Che cosa significa davvero oggi in Europa la pipeline dei farmaci per l’apnea del sonno

Attualmente nell’Unione europea non è autorizzato alcun farmaco per trattare direttamente l’ostruzione delle vie aeree. L’Europa dispone però di un’autorizzazione all’immissione in commercio dell’EMA legata all’OSA che gli Stati Uniti non hanno: pitolisant, autorizzato il 1° settembre 2021 dopo un parere del CHMP del 20 maggio 2021, detenuto da un’azienda con sede a Parigi. Migliora la vigilanza e riduce l’eccessiva sonnolenza diurna negli adulti con OSA la cui sonnolenza non è migliorata con la CPAP o che non la tollerano.

La panoramica dell’EMA è esplicita: questo trattamento agisce sulla sonnolenza, non sull’apnea. Nello studio HAROSA III, pubblicato nel Journal of Sleep Research nel 2025, 361 pazienti sono stati randomizzati: 242 a pitolisant e 119 a placebo. Pitolisant ha migliorato la Epworth Sleepiness Scale con una differenza media ai minimi quadrati di -2,6 rispetto al placebo (IC al 95%: da -3,4 a -1,8; p inferiore a 0,001). Solriamfetol rientra nella stessa categoria dei farmaci che favoriscono la veglia e agisce sui sintomi residui anziché sull’IAH.

Non esiste inoltre un equivalente europeo dell’approvazione statunitense di un farmaco dimagrante per l’apnea del sonno. Nel dicembre 2024 l’EMA ha concluso che tirzepatide non necessita di un’indicazione separata per l’apnea ostruttiva del sonno, ritenendo che i dati di due studi su 469 adulti con OSA da moderata a grave e obesità rientrassero già nell’autorizzazione esistente per la gestione del peso.

La domanda di autorizzazione per AD109 è stata presentata solo negli Stati Uniti. La FDA, l’autorità regolatoria americana, ha accettato la domanda con una data obiettivo per la decisione fissata al 28 febbraio 2027; non è stata annunciata alcuna richiesta all’EMA, quindi la disponibilità in Europa sarà successiva alle notizie dagli Stati Uniti.

Un altro candidato europeo richiede un’avvertenza in etichetta. BAY2586116, un antagonista topico dei canali del potassio TASK-1/3 somministrato come spray nasale, aumenta l’attività dei muscoli dilatatori e riduce la collassabilità faringea. Ha ridotto la gravità dell’OSA solo nei responder fisiologici. Ciò implica una fase di definizione dell’endotipo che non fa parte della valutazione di routine nei laboratori del sonno europei; pertanto questa classe potrebbe arrivare nelle cliniche prima del test che stabilisce se funzionerà per te.

Cosa fare mentre la pipeline dei farmaci per l’apnea del sonno matura

Inizia da una misurazione, non da un’ipotesi. Non puoi scegliere tra questi meccanismi senza conoscere i tuoi valori, e gli anni che precedono l’arrivo di questi farmaci dovranno comunque essere trascorsi dormendo.

Uno stent delle vie aeree nasofaringee rientra nella categoria meccanica, come soluzione ponte e non come equivalente farmacologico. Back2Sleep è uno stent intranasale morbido in silicone, certificato CE di classe I, prodotto da un’azienda francese con sede a Parigi, che mantiene aperte le vie nasali durante il sonno, nella stessa area anatomica che i candidati agli spray nasali cercano di raggiungere farmacologicamente. Non richiede prescrizione, elettricità, produce rumore né utilizza tubi; il kit iniziale contiene quattro misure e costa circa 39 EUR, con garanzia di rimborso entro 30 giorni.

Sii altrettanto chiaro sui suoi limiti. Non aumenta il tono del genioglosso, non riduce il guadagno di loop e non tratta l’apnea centrale. È destinato esclusivamente al russamento e all’OSA da lieve a moderata, mai alla patologia grave, e non sostituisce la CPAP nell’apnea grave. Se il guadagno di loop elevato è il tuo tratto dominante, come accade in circa il 36% dei pazienti, dovrai aspettare un inibitore dell’anidrasi carbonica anziché uno stent.

Domande frequenti