Perché la nuova generazione di farmaci contro l’apnea notturna agisce sui muscoli delle vie aeree anziché sul peso corporeo
Come la pipeline dei farmaci per l'apnea del sonno è passata dal peso corporeo ai muscoli che tengono aperta la gola
La maggior parte delle persone con apnea del sonno non è obesa e i farmaci che stanno ora completando gli studi in fase avanzata sono finalmente pensati per loro.
La pipeline dei farmaci per l'apnea del sonno punta ora ai muscoli delle vie aeree invece che al peso corporeo
La pipeline dei farmaci per l'apnea del sonno è l'insieme dei medicinali in fase di sviluppo clinico per l'apnea ostruttiva del sonno, e il suo centro di gravità si è spostato. Negli ultimi anni la storia è stata dominata dalla perdita di peso e le prove a sostegno dei farmaci dimagranti sono reali per le persone la cui apnea è causata dall'obesità. I candidati più recenti puntano invece a un obiettivo completamente diverso.
Agiscono sui muscoli che tengono aperta la gola durante il sonno e sul circuito di feedback che determina l'intensità della respirazione. La maggior parte degli adulti con apnea ostruttiva del sonno non è obesa, quindi un farmaco che riduce soltanto il grasso corporeo lascia senza risposta la maggioranza dei pazienti.
Una meta-analisi del 2025 sui dati dei singoli partecipanti, pubblicata su eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science), ha riunito 12.860 adulti provenienti da quattro coorti di comunità, 7.222 dei quali con OSA. Tra le persone con OSA, il 44,4% era in sovrappeso e il 23,5% aveva un peso normale o era sottopeso. L'OSA normopeso non è un'eccezione rara.
- La maggior parte degli adulti con apnea ostruttiva del sonno non è obesa, quindi i farmaci basati sul peso non possono essere l'unica risposta.
- I nuovi bersagli della pipeline sono il tono dei muscoli faringei e la stabilità del controllo respiratorio.
- In Europa nessun farmaco è ancora autorizzato per l'ostruzione delle vie aeree in sé.
Perché i muscoli della gola cedono nel momento in cui ti addormenti
Le vie aeree superiori non contengono né ossa né cartilagine. Rimangono aperte mentre sei sveglio perché i muscoli le tengono attivamente aperte, soprattutto il genioglosso, il grande muscolo alla base della lingua. Questi muscoli dilatatori faringei compensano costantemente la ristrettezza della gola.
Quando ti addormenti, i neuroni noradrenergici che attivano questi muscoli rallentano. La loro frequenza di scarica diminuisce progressivamente durante il sonno NREM e raggiunge il livello più basso durante il REM. I ricercatori descrivono questa perdita della stimolazione noradrenergica come la causa principale del rilassamento muscolare della gola legato al sonno.
Questa biologia spiega la struttura del principale candidato farmacologico. Un inibitore della ricaptazione della noradrenalina ripristina parte della stimolazione mancante dell'attività del muscolo genioglosso. I ricercatori ritengono che durante il sonno anche un secondo freno muscarinico sopprima il muscolo, motivo per cui il candidato principale è una combinazione noradrenergica-antimuscarinica, anziché uno dei due farmaci usato da solo.
Il grado di questo rilassamento dipende dalla tua anatomia. I medici lo misurano come collassabilità delle vie aeree superiori (Pcrit) e reattività muscolare delle vie aeree superiori, cioè quanto intensamente i muscoli dilatatori vengono reclutati quando le vie aeree si restringono. La retrognazia, una conformazione craniofacciale stretta, l'OSA legata al sonno REM e l'OSA posizionale possono tutte produrre vie aeree collassabili con un peso corporeo normale.
- Il sonno riduce la stimolazione nervosa che mantiene attivi i muscoli della gola e il REM la riduce ulteriormente.
- Due freni distinti sul tono muscolare spiegano perché il farmaco principale combina due meccanismi.
- L'anatomia craniofacciale può causare il collasso delle vie aeree a qualunque peso corporeo.
Quattro endotipi determinano se una pillola può funzionare per te
Un endotipo è il meccanismo alla base della tua apnea, non i sintomi che essa provoca. I ricercatori del sonno li raggruppano nella scala PALM, che comprende Pcrit (anatomia), soglia di risveglio, guadagno di ciclo e reattività muscolare; è questa la mappa su cui si basa il trattamento personalizzato dell'OSA.
Una revisione del 2019 pubblicata sul Journal of Clinical Medicine ha stimato la frequenza con cui ciascun fattore è predominante. I difetti anatomici sono la causa principale in circa il 46% dei pazienti. Un reclutamento insufficiente dei muscoli delle vie aeree superiori svolge un ruolo importante in circa il 36%, così come un guadagno di ciclo elevato; una soglia respiratoria di risveglio bassa è stata riscontrata nell'88%, nel 73% e nel 23% dei pazienti con OSA lieve, moderata e grave. Gli autori avvertono che queste stime provengono da una coorte limitata di un singolo laboratorio.
La maggior parte dei pazienti presenta contemporaneamente più di un endotipo. Questi numeri aiutano a spiegare perché un paziente in cui prevale l'anatomia possa rispondere male a un farmaco per il tono muscolare che invece aiuta qualcuno con un indice apnea-ipopnea (AHI) identico.
| Endotipo | Cosa non funziona realmente | Frequenza (Journal of Clinical Medicine, 2019) | Classe della pipeline che lo prende di mira |
|---|---|---|---|
| Anatomia (Pcrit) | Le vie aeree sono strette o flaccide prima ancora che insorga un problema muscolare | Causa principale in circa il 46% | Nessun farmaco lo colpisce; viene trattato meccanicamente |
| Reattività muscolare | I muscoli dilatatori non vengono reclutati quando le vie aeree si restringono | Importante in circa il 36% | Compressa noradrenergica-antimuscarinica; spray nasale TASK-1/3 |
| Guadagno di ciclo | Il controllo della respirazione corregge eccessivamente il problema e oscilla | Elevato in circa il 36% | Inibitori dell'anidrasi carbonica (sulthiame, acetazolamide) |
| Soglia di risveglio | Ti svegli al minimo sforzo respiratorio | Bassa nell'88% dei casi lievi, nel 73% dei moderati e nel 23% dei gravi | Nessuna stabilita nella revisione citata |
- Quattro endotipi spiegano l'OSA: anatomia, reattività muscolare, guadagno di ciclo e soglia di risveglio.
- L'anatomia è predominante in circa il 46% dei pazienti e nessun farmaco la affronta.
- Il tuo endotipo predominante indica quale classe della pipeline potrebbe aiutarti.
Il guadagno di ciclo spiegato e il motivo per cui un vecchio farmaco europeo per l'epilessia lo prende di mira
Il guadagno di ciclo misura quanto intensamente il sistema di controllo della respirazione reagisce a una variazione dell'anidride carbonica. Immagina un termostato troppo sensibile che accende il riscaldamento al massimo, supera la temperatura impostata, poi si spegne e lascia raffreddare la stanza.
Con un guadagno di ciclo elevato, una piccola alterazione provoca un aumento sproporzionato della ventilazione. Espelli troppa anidride carbonica, la stimolazione poi scende troppo e, poiché ai muscoli dilatatori arriva una stimolazione quasi nulla, le vie aeree collassano. Si tratta di instabilità del controllo ventilatorio, un problema del controllo della respirazione, non della gola.
Gli inibitori dell'anidrasi carbonica vengono usati per attenuare questa oscillazione. Modificando il modo in cui l'organismo gestisce l'anidride carbonica, si ritiene che stabilizzino la stimolazione respiratoria tra un respiro e l'altro. L'acetazolamide è il membro più noto di questa classe; il sulthiame è il candidato attualmente studiato negli studi sull'apnea del sonno.
Il sulthiame è tutt'altro che nuovo. Sintetizzato negli anni '50, è autorizzato per l'epilessia in Germania, Austria, Repubblica Ceca, Ungheria, Slovacchia e Svizzera, e non è mai stato registrato negli Stati Uniti. Il ramo della pipeline dedicato al guadagno di ciclo è una storia europea di riposizionamento farmacologico, solitamente raccontata da una prospettiva americana.
- Un guadagno di ciclo elevato è un circuito di feedback dell'anidride carbonica iperreattivo, che prima supera il livello necessario e poi scende al di sotto.
- Gli inibitori dell'anidrasi carbonica puntano a stabilizzare questo circuito invece di allargare la gola.
- I dati fondamentali sul sulthiame provengono da centri europei e riguardano un farmaco europeo già esistente per l'epilessia.
La nuova compressa per il tono muscolare funziona ancora se hai un peso normale?
Stando alle prove pubblicate, sì. AD109 combina l'arossibutinina, un antimuscarinico, con l'atomoxetina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina, in un'unica compressa da assumere ogni sera, pensata per migliorare la responsività muscolare.
Nello studio di fase 3 SynAIRgy, condotto su 646 adulti in 69 centri e pubblicato sull'American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine nel 2026, AD109 ha prodotto una riduzione del 55,6% dell'indice apnea-ipopnea rispetto al placebo a 26 settimane (p pari o inferiore a 0,0001). Il controllo della malattia, ovvero un AHI inferiore a 5 eventi all'ora, è stato raggiunto dal 22,3% dei partecipanti; il 39,6% ha ottenuto riduzioni dell'AHI di almeno il 50% e il carico ipossico è diminuito del 60,5%.
La frase che conta di più per te si trova nella stessa pubblicazione. I risultati erano coerenti nei partecipanti con e senza obesità, includendo normopeso, sovrappeso e obesità. Anche il precedente studio di fase 2 MARIPOSA indicava la stessa direzione, con una riduzione media del 47,1% dell'AHI4 rispetto al placebo, secondo il documento del 2025 sulla progettazione dello studio di fase 3 indicizzato in PubMed Central. Quel documento riporta un BMI medio iniziale di 32,1 kg/m2 nello studio LunAIRo su 660 partecipanti e di 32,3 kg/m2 nello studio SynAIRgy; quindi questa coerenza deriva dai confronti interni agli studi, non da uno studio separato su una popolazione magra. Consulta l'analisi dettagliata dei dati di fase 3.
Ora veniamo alla parte che i titoli saltano. Nello stesso studio di fase 3 SynAIRgy, il 21% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali: secchezza delle fauci, nausea, insonnia e difficoltà urinarie, secondo l'American Thoracic Society nel 2026. Lo stesso comunicato riportava una riduzione dell'AHI di circa il 44% con AD109 rispetto a circa il 18% con placebo, e il raggiungimento del controllo completo nel 18% dei partecipanti.
- L'effetto di fase 3 è stato confermato in normopeso, sovrappeso e obesità, un risultato che nessun farmaco per la perdita di peso può rivendicare.
- Circa una persona su cinque ha raggiunto un AHI inferiore a 5 e circa una su cinque ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali.
- Secchezza delle fauci, nausea, insonnia e difficoltà urinarie sono gli effetti da discutere con il medico.
Cosa significa davvero oggi in Europa la pipeline dei farmaci per l'apnea del sonno
Nell'Unione europea non è attualmente autorizzato alcun farmaco per trattare direttamente l'ostruzione delle vie aeree. L'Europa dispone però di un'autorizzazione all'immissione in commercio dell'EMA legata all'OSA che gli Stati Uniti non hanno: pitolisant, autorizzato il 1° settembre 2021 dopo un parere del CHMP del 20 maggio 2021, detenuto da un'azienda con sede a Parigi. Migliora lo stato di veglia e riduce l'eccessiva sonnolenza diurna negli adulti con OSA la cui sonnolenza non è migliorata con la CPAP o che non la tollerano.
La panoramica dell'EMA è esplicita: questo farmaco tratta la sonnolenza, non l'apnea. Nello studio HAROSA III, pubblicato sul Journal of Sleep Research nel 2025, 361 pazienti sono stati randomizzati: 242 a pitolisant e 119 a placebo. Il pitolisant ha migliorato la Epworth Sleepiness Scale con una differenza media ai minimi quadrati di -2,6 rispetto al placebo (IC 95% da -3,4 a -1,8, p inferiore a 0,001). Anche il solriamfetol rientra nella stessa categoria dei farmaci che favoriscono la veglia e agisce sui sintomi residui anziché sull'AHI.
Non esiste inoltre un equivalente europeo dell'autorizzazione statunitense dei farmaci per la perdita di peso contro l'apnea del sonno. Nel dicembre 2024 l'EMA ha concluso che tirzepatide non necessita di un'indicazione separata per l'apnea ostruttiva del sonno, ritenendo che i dati di due studi su 469 adulti con OSA da moderata a grave e obesità rientrassero già nell'autorizzazione esistente per la gestione del peso.
La richiesta di autorizzazione di AD109 è limitata agli Stati Uniti. La FDA, l'autorità regolatoria statunitense, ha accettato la domanda fissando come data obiettivo per la decisione il 28 febbraio 2027; non è stata annunciata alcuna richiesta all'EMA, quindi la disponibilità in Europa arriverà dopo i titoli americani.
Un altro candidato europeo richiede un'avvertenza. BAY2586116, un antagonista topico dei canali del potassio TASK-1/3 somministrato come spray nasale, aumenta l'attività dei muscoli dilatatori e riduce la collassabilità faringea. Ha ridotto la gravità dell'OSA solo nei responder fisiologici. Ciò implica una fase di definizione dell'endotipo che non fa parte della valutazione di routine nei centri del sonno europei; quindi questa classe potrebbe arrivare nelle cliniche prima del test che stabilisce se funzionerà per te.
| Approccio | Obiettivo | Prove citate qui | Stato attuale in Europa |
|---|---|---|---|
| Agonisti del GLP-1 e del GIP (tirzepatide, retatrutide, orforglipron) | Collasso delle vie aeree dovuto all'obesità | Due studi su 469 adulti, valutazione EMA 2024 | Tirzepatide autorizzato per la gestione del peso, senza un'indicazione UE separata per l'OSA; retatrutide e orforglipron in fase sperimentale |
| Compressa noradrenergica-antimuscarinica (AD109) | Responsività dei muscoli delle vie aeree superiori | Fase 3 SynAIRgy, 646 adulti, 2026 | In valutazione negli Stati Uniti fino al 28 febbraio 2027; nessuna richiesta all'EMA annunciata |
| Inibitore dell'anidrasi carbonica (sultiame) | Elevato guadagno di loop | Fase 2 FLOW, 298 adulti, 28 centri europei, 2025 | Autorizzato in diversi Paesi europei solo per l'epilessia |
| Spray nasale TASK-1/3 (BAY2586116) | Attività dei muscoli dilatatori, collassabilità faringea | Riduzione della gravità solo nei responder fisiologici | Sperimentale; probabilmente richiederà prima la fenotipizzazione |
| Farmaci che favoriscono la veglia (pitolisant, solriamfetol) | Eccessiva sonnolenza diurna residua | HAROSA III, 361 pazienti, 2025 | Pitolisant autorizzato nell'UE dal 1° settembre 2021, solo per la sonnolenza |
| Stimolazione del nervo ipoglosso | Attivazione dei muscoli della lingua durante il sonno | Dispositivo impiantato, non un farmaco | Percorso chirurgico specialistico, al di fuori della pipeline farmacologica |
- L'Europa dispone di un farmaco autorizzato per la sonnolenza legata all'OSA, non per l'ostruzione.
- Nel dicembre 2024 l'EMA ha respinto un'indicazione separata per l'OSA per tirzepatide.
- La principale compressa per il tono muscolare è stata richiesta solo negli Stati Uniti; la decisione è prevista per il 28 febbraio 2027.
Cosa fare mentre la pipeline dei farmaci per l'apnea del sonno matura
Inizia da una misurazione, non da un'ipotesi. Non puoi scegliere tra questi meccanismi senza conoscere i tuoi valori, e gli anni che precedono l'arrivo di questi farmaci devono comunque essere vissuti dormendo.
1Fatti mettere per iscritto il tuo AHI
Chiedi una polisonnografia o una polygraphie ventilatoire domiciliare, poi conserva il referto. Annota il tuo indice apnea-ipopnea (indice d'apnées-hypopnées in francese), il tuo indice di desaturazione dell'ossigeno (ODI) e il tuo punteggio Epworth. I referti standard omettono gli endotipi, quindi chiedi al medico del sonno quale tratto prevalga nel tuo caso.
2Verifica cosa finanzia davvero il tuo Paese
In Francia l'Assurance Maladie rimborsa la PPC al 65%; l'apnea del sonno non è classificata come ALD, quindi non è prevista una copertura del 100%; il trattamento richiede un'autorizzazione preventiva, il pagamento avviene tramite una quota settimanale e l'uso per meno di circa quattro ore a notte può sospendere il rimborso. L'OSA lieve con un IAH inferiore a 15 non viene rimborsata per la PPC, nemmeno in presenza di sintomi. Nel Regno Unito, la linea guida NICE NG202 raccomanda la CPAP per l'OSAHS sintomatica moderata o grave e dispositivi di avanzamento mandibolare personalizzati o semi-personalizzati per tutti e tre i gradi di gravità quando la CPAP viene rifiutata o non tollerata, con una revisione dopo tre mesi. La NG202 non raccomanda alcuna terapia farmacologica per l'ostruzione.
3Tratta meccanicamente le vie aeree nel frattempo
L'intolleranza alla CPAP è comune, non è motivo di vergogna. Uno studio di coorte del 2025 pubblicato su Sleep and Breathing ha rilevato che, dopo una terapia a lungo termine, solo il 45% dei pazienti aveva raggiunto un'elevata aderenza, mentre il 39% non era aderente e il 16% aveva un'aderenza bassa. La terapia posizionale, la pervietà nasale e un dispositivo di avanzamento mandibolare restano le leve pratiche disponibili oggi.
Uno stent delle vie aeree nasofaringee rientra nella stessa categoria meccanica, come soluzione ponte e non come equivalente farmacologico. Back2Sleep è uno stent intranasale morbido in silicone, certificato CE come dispositivo di Classe I, prodotto da un'azienda francese con sede a Parigi; mantiene aperte le vie nasali durante il sonno, nella stessa area anatomica che i candidati agli spray nasali cercano di raggiungere farmacologicamente. Non richiede prescrizione, elettricità, rumore o tubi, e il kit iniziale contiene quattro misure per circa 44,90 EUR.
È altrettanto importante essere chiari sui suoi limiti. Non aumenta il tono del genioglosso, non riduce il guadagno di loop e non tratta l'apnea centrale. È destinato esclusivamente al russamento e all'OSA lieve o moderata, mai alla malattia grave, e non sostituisce la CPAP nell'apnea grave. Se l'elevato guadagno di loop è il tuo tratto dominante, come accade in circa il 36% dei pazienti, devi attendere un inibitore dell'anidrasi carbonica anziché uno stent.
- Metti per iscritto il tuo AHI prima di scegliere autonomamente qualsiasi trattamento, attuale o futuro.
- L'OSA lieve è il gruppo a cui mirano questi farmaci e quello che in Francia riceve meno finanziamenti.
- Le opzioni meccaniche possono funzionare già stasera; i farmaci per il tono muscolare e il guadagno di loop sono ancora lontani anni dalle farmacie europee.
Cosa dicono gli utenti di Back2Sleep
Domande frequenti
Esiste già una pillola per l’apnea ostruttiva del sonno?
Nell’Unione europea non è autorizzato alcun farmaco per trattare direttamente l’ostruzione delle vie aeree. Il candidato più avanzato, AD109, è in fase di valutazione negli Stati Uniti, con una data obiettivo per la decisione fissata al 28 febbraio 2027, e non è stata annunciata alcuna richiesta all’EMA. In Europa, pitolisant è autorizzato solo per la sonnolenza residua, non per ridurre gli eventi di apnea.
Che cos’è AD109 e quando sarà disponibile in Europa?
AD109 è una pillola da assumere una volta ogni notte che combina l’arossibutinina, un antimuscarinico, con l’atomoxetina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina, con l’obiettivo di aumentare il tono muscolare delle vie aeree superiori. La richiesta di autorizzazione è stata presentata solo negli Stati Uniti, con una data obiettivo per la decisione fissata al 28 febbraio 2027. Non è stata annunciata alcuna richiesta all’EMA, quindi la disponibilità in Europa arriverà dopo questi annunci.
I nuovi farmaci per l’apnea notturna funzionano se non si è obesi?
Sì, sulla base delle evidenze attuali. Nello studio SynAIRgy di fase 3, pubblicato sull’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine nel 2026, AD109 ha ridotto l’indice di apnea-ipopnea del 55,6% rispetto al placebo, con risultati coerenti nei partecipanti con e senza obesità, includendo persone normopeso, in sovrappeso e con obesità.
Si può avere apnea del sonno anche se non si è in sovrappeso?
Sì, ed è comune. Una meta-analisi del 2025 pubblicata su eClinicalMedicine, condotta su 12.860 adulti, ha rilevato che tra le persone con OSA il 44,4% era in sovrappeso e il 23,5% aveva un peso normale o era sottopeso. Un'anatomia craniofacciale stretta, una mandibola arretrata, una risposta muscolare debole e un loop gain elevato possono causare apnea a qualsiasi peso.
Che cosa significa loop gain nell'apnea del sonno?
Il loop gain descrive quanto intensamente il sistema di controllo della respirazione reagisce all'anidride carbonica. Quando è elevato, la ventilazione aumenta eccessivamente, elimini troppa anidride carbonica, la risposta successiva è insufficiente e le vie aeree collassano. Una revisione del 2019 pubblicata sul Journal of Clinical Medicine ha rilevato un loop gain elevato in circa il 36% dei pazienti studiati.
Perdere peso curerà la mia apnea del sonno?
La perdita di peso è utile quando l'obesità causa il collasso delle vie aeree e i farmaci dimagranti riducono la gravità dell'apnea in questo gruppo, anche se spesso rimane una malattia residua. Non è una cura universale. Un'analisi del 2025 pubblicata su eClinicalMedicine ha rilevato che il 23,5% delle persone con OSA ha un peso normale o inferiore, casi in cui l'anatomia e il tono muscolare sono più rilevanti.
I farmaci possono sostituire la CPAP per l'apnea del sonno?
Non oggi. Nello studio SynAIRgy di Fase 3, il 21% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali e il 18% ha ottenuto un controllo completo, secondo l'American Thoracic Society nel 2026. La linea guida NICE NG202 raccomanda ancora la CPAP per l'OSAHS sintomatica moderata o grave e non indica alcuna terapia farmacologica per l'ostruzione.
Ho bisogno di una polisonnografia o è sufficiente un test domiciliare per l'apnea del sonno?
Una poligrafia ventilatoria domiciliare generalmente riporta l'indice di apnea-ipopnea e l'indice di desaturazione dell'ossigeno, dati sufficienti per confermare e classificare l'OSA. La polisonnografia completa in laboratorio aggiunge la stadiazione del sonno e viene generalmente utilizzata nei casi non chiari. Nessuno dei due esami riporta di routine il tuo endotipo, quindi chiedi separatamente al tuo medico del sonno informazioni a riguardo.
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