Por qué la próxima generación de medicamentos para la apnea del sueño se dirige a los músculos de las vías respiratorias en lugar del peso corporal
Cómo pasó la cartera de fármacos para la apnea del sueño del peso corporal a los músculos que mantienen abierta la garganta
La mayoría de las personas con apnea del sueño no tienen obesidad, y los medicamentos que ahora están terminando los ensayos en fase avanzada por fin están diseñados para ellas.
La cartera de fármacos para la apnea del sueño ahora se centra en los músculos de las vías respiratorias en lugar del peso corporal
La cartera de fármacos para la apnea del sueño es el conjunto de medicamentos en desarrollo clínico para la apnea obstructiva del sueño, y su centro de gravedad ha cambiado. Durante los últimos años, la historia se centró en la pérdida de peso, y las pruebas sobre los medicamentos para perder peso son reales para las personas cuya apnea está impulsada por la obesidad. Los candidatos más recientes apuntan a un objetivo completamente distinto.
Actúan sobre los músculos que mantienen abierta la garganta durante el sueño y sobre el circuito de retroalimentación que determina con qué intensidad respiras. La mayoría de los adultos con apnea obstructiva del sueño no tienen obesidad, por lo que un fármaco que solo reduzca la grasa corporal deja atrás a la mayoría.
Un metanálisis de 2025 de datos individuales de participantes, publicado en eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science), agrupó a 12.860 adultos de cuatro cohortes comunitarias, 7.222 de los cuales tenían AOS. Entre quienes tenían AOS, el 44,4 % presentaba sobrepeso y el 23,5 % tenía un peso normal o inferior al normal. La AOS con peso normal no es una excepción poco frecuente.
- La mayoría de los adultos con apnea obstructiva del sueño no tienen obesidad, por lo que los fármacos basados en la pérdida de peso no pueden ser la respuesta completa.
- Los nuevos objetivos de la cartera de investigación son el tono de los músculos faríngeos y la estabilidad del control de la respiración.
- Todavía no hay ningún medicamento autorizado en Europa para tratar directamente la obstrucción de las vías respiratorias.
Por qué los músculos de la garganta se relajan en cuanto te duermes
Tus vías respiratorias superiores no contienen hueso ni cartílago. Se mantienen abiertas mientras estás despierto porque los músculos las mantienen abiertas activamente, sobre todo el geniogloso, el gran músculo situado en la base de la lengua. Estos músculos dilatadores de la faringe compensan constantemente la estrechez de la garganta.
Cuando te duermes, las neuronas noradrenérgicas que activan esos músculos reducen su actividad. Su frecuencia de descarga disminuye progresivamente durante el sueño NREM y alcanza su nivel más bajo en la fase REM. Los investigadores describen esta pérdida del impulso noradrenérgico como la causa predominante de la relajación de los músculos de la garganta relacionada con el sueño.
Esa biología explica la estructura del principal candidato farmacológico. Un inhibidor de la recaptación de noradrenalina restaura parte del impulso que falta para la actividad del músculo geniogloso. Los investigadores creen que un segundo freno muscarínico también suprime el músculo durante el sueño, por lo que el candidato principal es una combinación noradrenérgica-antimuscarínica, en lugar de cualquiera de los dos fármacos por separado.
El grado en que esa relajación te afecta depende de tu anatomía. Los médicos lo miden como colapsabilidad de las vías respiratorias superiores (Pcrit) y respuesta de los músculos de las vías respiratorias superiores, es decir, la intensidad con la que se activan los músculos dilatadores a medida que se estrecha la vía respiratoria. La retrognatia, una anatomía craneofacial estrecha, la AOS relacionada con el sueño REM y la AOS posicional pueden producir una vía respiratoria colapsable con un peso corporal normal.
- El sueño reduce la activación nerviosa que mantiene activos los músculos de la garganta, y el sueño REM la reduce aún más.
- Dos mecanismos inhibidores independientes del tono muscular explican por qué el fármaco principal combina ambos mecanismos.
- La anatomía craneofacial puede hacer que las vías respiratorias colapsen con cualquier peso corporal.
Cuatro endotipos determinan si un comprimido puede funcionar en tu caso
Un endotipo es el mecanismo subyacente que produce tu apnea, no los síntomas que provoca. Los investigadores del sueño los agrupan en la escala PALM, que abarca Pcrit (anatomía), umbral de despertar, ganancia de bucle y respuesta muscular; este es el mapa en el que se basa el tratamiento personalizado de la AOS.
Una revisión de 2019 en Journal of Clinical Medicine estimó con qué frecuencia predomina cada factor. Los defectos anatómicos son la causa principal en aproximadamente el 46 % de los pacientes. La activación insuficiente de los músculos de las vías respiratorias superiores desempeña un papel importante en aproximadamente el 36 %, la ganancia de bucle es alta en el 36 %, y se observó un umbral respiratorio de despertar bajo en el 88 %, el 73 % y el 23 % de los pacientes con AOS leve, moderada y grave, respectivamente. Los autores advierten que estas estimaciones proceden de una cohorte limitada de un único laboratorio.
La mayoría de los pacientes presenta más de un endotipo a la vez. Estas cifras ayudan a explicar por qué un paciente con predominio anatómico puede responder mal a un fármaco que aumenta el tono muscular y que sí ayuda a otra persona con un índice de apnea-hipopnea (IAH) idéntico.
| Endotipo | Qué ocurre realmente | Frecuencia (Journal of Clinical Medicine, 2019) | Clase de tratamiento en desarrollo dirigida a este factor |
|---|---|---|---|
| Anatomía (Pcrit) | La vía respiratoria es estrecha o flácida antes de que aparezca cualquier problema muscular | Causa principal en aproximadamente el 46 % | Ningún fármaco actúa sobre él; se trata mecánicamente |
| Respuesta muscular | Los músculos dilatadores no se activan lo suficiente a medida que se estrecha la vía respiratoria | Importante en aproximadamente el 36 % | Comprimido noradrenérgico-antimuscarínico; aerosol nasal TASK-1/3 |
| Ganancia de bucle | El control de la respiración corrige en exceso y oscila | Alto en aproximadamente el 36 % | Inhibidores de la anhidrasa carbónica (sultiame, acetazolamida) |
| Umbral de despertar | Te despiertas ante el más mínimo esfuerzo respiratorio | Bajo en el 88 % de los casos leves, el 73 % de los moderados y el 23 % de los graves | Ninguno se ha establecido en la revisión citada |
- Cuatro endotipos explican la AOS: anatomía, respuesta muscular, ganancia de bucle y umbral de despertar.
- La anatomía es el factor dominante en aproximadamente el 46 % de los pacientes y ningún fármaco actúa sobre ella.
- Tu endotipo dominante predice qué clase de tratamiento en desarrollo podría ayudarte.
La ganancia de bucle explicada y por qué un antiguo medicamento europeo para la epilepsia actúa sobre ella
La ganancia de bucle mide con qué intensidad reacciona tu sistema de control respiratorio a un cambio en el dióxido de carbono. Imagina un termostato demasiado sensible que enciende la calefacción al máximo, se pasa de la temperatura, luego se apaga y deja que la habitación se enfríe.
Cuando la ganancia de bucle es elevada, una pequeña perturbación desencadena un aumento excesivo de la ventilación. Eliminas demasiado dióxido de carbono, el impulso respiratorio se queda corto y, al llegar muy poco impulso a los músculos dilatadores, las vías respiratorias se colapsan. Esto es inestabilidad del control ventilatorio, un problema del control de la respiración más que de la garganta.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se utilizan para amortiguar esa oscilación. Al cambiar la forma en que el organismo gestiona el dióxido de carbono, se cree que estabilizan el impulso respiratorio entre respiraciones. La acetazolamida es el miembro más conocido de esta clase; el sulthiame es el candidato que se está probando ahora en ensayos sobre apnea del sueño.
La evidencia es europea. En el ensayo de búsqueda de dosis FLOW de fase 2, presentado en el Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea en Viena y publicado en The Lancet, 298 adultos con AOS moderada o grave sin tratar recibieron tratamiento durante 15 semanas en 28 centros de España, Francia, Bélgica, Alemania y la República Checa. Según informó Respiratory Therapy en 2025, el IAH disminuyó un 17,8 % con 100 mg, un 34,8 % con 200 mg y un 39,9 % con 300 mg, lo que muestra una clara relación dosis-respuesta, con efectos secundarios de leves a moderados: hormigueo, dolor de cabeza, fatiga y náuseas.
El sulthiame no es nuevo. Sintetizado en la década de 1950, está autorizado para la epilepsia en Alemania, Austria, la República Checa, Hungría, Eslovaquia y Suiza, y nunca se ha registrado en Estados Unidos. La línea de investigación sobre la ganancia de bucle es una historia europea de reposicionamiento farmacológico que normalmente se cuenta desde una perspectiva estadounidense.
- Una ganancia de bucle elevada es un circuito de retroalimentación del dióxido de carbono hiperreactivo que se pasa de largo y luego se queda corto.
- Los inhibidores de la anhidrasa carbónica buscan estabilizar ese circuito en lugar de ensanchar la garganta.
- Los datos fundamentales sobre el sulthiame procedían de centros europeos y utilizaban un medicamento europeo ya existente para la epilepsia.
¿La nueva tableta para el tono muscular sigue funcionando si tienes un peso normal?
Según la evidencia publicada, sí. AD109 combina aroxibutinina, un antimuscarínico, con atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, en un único comprimido de toma nocturna dirigido a mejorar la respuesta muscular.
En el ensayo SynAIRgy de fase 3, realizado en 646 adultos de 69 centros y publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 produjo una reducción del 55,6 % en el índice de apnea-hipopnea frente al placebo a las 26 semanas (p ≤ 0,0001). El control de la enfermedad, definido como un IAH inferior a 5 eventos por hora, se alcanzó en el 22,3 % de los participantes; el 39,6 % logró reducciones del IAH de al menos el 50 %, y la carga hipóxica disminuyó un 60,5 %.
La frase que más le importa aparece en la misma publicación. Los resultados fueron coherentes en participantes con y sin obesidad, incluidos aquellos con peso saludable, sobrepeso y obesidad. El ensayo MARIPOSA de fase 2, anterior, apuntó en la misma dirección, con una reducción media del 47,1 % en el IAH4 frente al placebo, según el artículo sobre el diseño de fase 3 de 2025 indexado en PubMed Central. Ese artículo registra un IMC basal medio de 32,1 kg/m² en el ensayo LunAIRo, con 660 participantes, y de 32,3 kg/m² en SynAIRgy, por lo que esa coherencia procede de comparaciones dentro de los ensayos, no de un estudio independiente en una población delgada. Consulte el desglose detallado de las cifras de fase 3.
Ahora viene la parte que omiten los titulares. En el mismo ensayo de fase 3 SynAIRgy, el 21 % de los participantes abandonó el tratamiento por efectos secundarios: sequedad de boca, náuseas, insomnio y dificultad para orinar, según la American Thoracic Society en 2026. Ese comunicado también informó de que el IAH disminuyó aproximadamente un 44 % con AD109, frente a aproximadamente un 18 % con placebo, y que el 18 % logró un control completo.
- El efecto de fase 3 se mantuvo en personas con peso saludable, sobrepeso y obesidad, algo que ningún medicamento para perder peso puede afirmar.
- Aproximadamente uno de cada cinco alcanzó un IAH inferior a 5, y aproximadamente uno de cada cinco abandonó el tratamiento por efectos secundarios.
- La sequedad de boca, las náuseas, el insomnio y la dificultad para orinar son los efectos que debe comentar con su médico.
Lo que realmente significa ahora en Europa el desarrollo de fármacos para la apnea del sueño
Actualmente no hay ningún medicamento autorizado en la Unión Europea para tratar la obstrucción de las vías respiratorias en sí. Europa sí tiene una autorización de comercialización de la EMA vinculada a la AOS que no existe en Estados Unidos: el pitolisant, autorizado el 1 de septiembre de 2021 tras un dictamen del CHMP del 20 de mayo de 2021 y comercializado por una empresa con sede en París. Mejora la vigilia y reduce la somnolencia diurna excesiva en adultos con AOS cuya somnolencia no ha mejorado con la CPAP o que no la toleran.
El resumen de la EMA es explícito: esto trata la somnolencia, no la apnea. En el ensayo HAROSA III, publicado en el Journal of Sleep Research en 2025, se asignó aleatoriamente a 361 pacientes: 242 recibieron pitolisant y 119 placebo. El pitolisant mejoró la Escala de Somnolencia de Epworth en una diferencia de medias por mínimos cuadrados de -2,6 frente al placebo (IC del 95 %: de -3,4 a -1,8; p inferior a 0,001). El solriamfetol pertenece a la misma categoría de fármacos promotores de la vigilia y aborda los síntomas residuales, no el IAH.
Tampoco existe un equivalente europeo de la aprobación estadounidense de un fármaco para perder peso destinado a la apnea del sueño. En diciembre de 2024, la EMA concluyó que la tirzepatida no necesita una indicación independiente para la apnea obstructiva del sueño, al considerar que los datos de dos estudios en 469 adultos con AOS de moderada a grave y obesidad ya estaban incluidos en la autorización existente para el control del peso.
La solicitud regulatoria de AD109 se ha presentado únicamente en Estados Unidos. La FDA, el organismo regulador estadounidense, aceptó la solicitud con una fecha de decisión prevista para el 28 de febrero de 2027, y no se ha anunciado ninguna presentación ante la EMA, por lo que la disponibilidad en Europa irá por detrás de los titulares estadounidenses.
Otro candidato europeo necesita una etiqueta de advertencia. BAY2586116, un antagonista tópico de los canales de potasio TASK-1/3 administrado mediante un espray nasal, aumenta la actividad de los músculos dilatadores y reduce la colapsabilidad faríngea. Redujo la gravedad de la AOS únicamente en los respondedores fisiológicos. Esto implica un paso de clasificación por endotipo que no forma parte de la evaluación rutinaria en los laboratorios del sueño europeos, por lo que esta clase podría llegar a las clínicas antes que la prueba que determine si funciona en su caso.
| Enfoque | Qué objetivo aborda | Evidencia citada aquí | Situación europea actual |
|---|---|---|---|
| Agonistas de GLP-1 y GIP (tirzepatida, retatrutida, orforgliprón) | Colapso de las vías respiratorias impulsado por la obesidad | Dos estudios en 469 adultos, revisión de la EMA en 2024 | La tirzepatida está autorizada para el control del peso, sin una indicación independiente de AOS en la UE; la retatrutida y el orforgliprón están en investigación |
| Comprimido noradrenérgico-antimuscarínico (AD109) | Respuesta de los músculos de las vías respiratorias superiores | Fase 3 SynAIRgy, 646 adultos, 2026 | En revisión en Estados Unidos hasta el 28 de febrero de 2027; no se ha anunciado ninguna solicitud ante la EMA |
| Inhibidor de la anhidrasa carbónica (sultiame) | Alta ganancia de bucle | Fase 2 FLOW, 298 adultos, 28 centros europeos, 2025 | Autorizado en varios países europeos únicamente para la epilepsia |
| Espray nasal TASK-1/3 (BAY2586116) | Actividad de los músculos dilatadores, colapsabilidad faríngea | La gravedad se redujo solo en los respondedores fisiológicos | En investigación; probablemente requerirá primero una fenotipificación |
| Agentes promotores de la vigilia (pitolisant, solriamfetol) | Somnolencia diurna excesiva residual | HAROSA III, 361 pacientes, 2025 | Pitolisant autorizado en la UE desde el 1 de septiembre de 2021, solo para la somnolencia |
| Estimulación del nervio hipogloso | Activación de los músculos de la lengua durante el sueño | Dispositivo implantado, no un medicamento | Vía quirúrgica especializada, fuera de la cartera de medicamentos |
- Europa dispone de un medicamento autorizado para la somnolencia relacionada con la AOS, no para la obstrucción.
- La EMA rechazó en diciembre de 2024 una indicación independiente para la AOS de la tirzepatida.
- El principal comprimido para aumentar el tono muscular se ha presentado únicamente en Estados Unidos; la decisión está prevista para el 28 de febrero de 2027.
Qué hacer mientras madura la cartera de medicamentos para la apnea del sueño
Empieza por una medición, no por una suposición. No puedes elegir entre estos mecanismos sin conocer tus propios valores, y los años que faltan para que lleguen estos medicamentos también hay que pasarlos durmiendo.
1Obtén tu IAH por escrito
Solicita una polisomnografía o una poligrafía ventilatoria domiciliaria y conserva el informe. Anota tu índice de apnea-hipopnea (indice d'apnées-hypopnées en francés), tu índice de desaturación de oxígeno (ODI) y tu puntuación de Epworth. Los informes estándar omiten los endotipos, así que pregunta a tu especialista en sueño qué rasgo predomina en tu caso.
2Comprueba qué financia realmente tu país
En Francia, Assurance Maladie reembolsa el 65 % de la PPC; la apnea del sueño no está clasificada como ALD, por lo que no hay una cobertura del 100 %; el tratamiento requiere autorización previa, el pago se realiza mediante una tarifa semanal y el uso durante menos de unas cuatro horas por noche puede suspender el reembolso. La AOS leve con un IAH inferior a 15 no se reembolsa con PPC en absoluto, incluso cuando es sintomática. En el Reino Unido, la guía NG202 del NICE recomienda CPAP para la AOSHS sintomática moderada o grave, y férulas de avance mandibular personalizadas o semipersonalizadas para los tres grados de gravedad cuando se rechaza la CPAP o no se tolera, con revisión a los tres meses. La NG202 no recomienda tratamiento farmacológico para la obstrucción.
3Mientras tanto, trata mecánicamente la vía respiratoria
La intolerancia a la CPAP es frecuente, no vergonzosa. Un estudio de cohorte de 2025 publicado en Sleep and Breathing constató que, tras un tratamiento prolongado, solo el 45 % de los pacientes había alcanzado una adherencia alta, mientras que el 39 % no era adherente y el 16 % tenía una adherencia baja. La terapia posicional, la permeabilidad nasal y un dispositivo de avance mandibular siguen siendo las opciones prácticas disponibles actualmente.
Un stent nasofaríngeo para la vía respiratoria pertenece a esa categoría mecánica, como puente y no como equivalente farmacológico. Back2Sleep es un stent intranasal blando de silicona, con certificación CE de clase I, de una empresa francesa con sede en París, que mantiene abierta la vía nasal durante el sueño, en la misma zona anatómica a la que los candidatos en aerosol nasal intentan llegar farmacológicamente. No requiere receta, electricidad, genera ruido ni lleva tubos, y el kit inicial incluye cuatro tamaños por unos 39 EUR, con un periodo de devolución de 30 días.
Sé igualmente claro sobre sus limitaciones. No aumenta el tono del geniogloso, no reduce la ganancia de bucle ni trata la apnea central. Está indicado únicamente para los ronquidos y la AOS de leve a moderada, nunca para casos graves, y no sustituye a la CPAP en la apnea grave. Si la ganancia de bucle alta es tu rasgo dominante, aproximadamente en el 36 % de los pacientes, estás esperando un inhibidor de la anhidrasa carbónica, no un stent.
- Obtén tu IAH por escrito antes de elegir por tu cuenta cualquier tratamiento, actual o futuro.
- La AOS leve es el grupo al que se dirigen estos fármacos y el que menos financia Francia.
- Las opciones mecánicas funcionan esta noche; los fármacos para el tono muscular y la ganancia de bucle aún tardarán años en llegar a las farmacias europeas.
Lo que dicen los usuarios de Back2Sleep
Preguntas frecuentes
¿Existe ya una pastilla para la apnea obstructiva del sueño?
En la Unión Europea no hay ningún medicamento autorizado para tratar la obstrucción de las vías respiratorias en sí. El candidato más avanzado, AD109, está siendo evaluado en Estados Unidos, con una fecha prevista de decisión del 28 de febrero de 2027, y no se ha anunciado ninguna solicitud a la EMA. En Europa, el pitolisant está autorizado únicamente para la somnolencia residual, no para reducir los episodios de apnea.
¿Qué es AD109 y cuándo estará disponible en Europa?
AD109 es una pastilla de toma nocturna que combina aroxibutinina, un antimuscarínico, con atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, y está dirigida a mejorar el tono muscular de las vías respiratorias superiores. Su solicitud de autorización regulatoria se ha presentado únicamente en Estados Unidos, con una fecha prevista de decisión del 28 de febrero de 2027. No se ha anunciado ninguna solicitud a la EMA, por lo que su disponibilidad en Europa se retrasará respecto a esos titulares.
¿Funcionan los nuevos medicamentos para la apnea del sueño si no tienes obesidad?
Sí, según la evidencia actual. En el ensayo SynAIRgy de fase 3, publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 redujo el índice de apnea-hipopnea un 55,6 % frente al placebo, y los resultados fueron consistentes en participantes con y sin obesidad, incluidos aquellos con peso saludable, sobrepeso y obesidad.
¿Puedes tener apnea del sueño si no tienes sobrepeso?
Sí, y es algo frecuente. Un metanálisis de 2025 publicado en eClinicalMedicine, que incluyó a 12.860 adultos, concluyó que, entre las personas con AOS, el 44,4 % tenía sobrepeso y el 23,5 % tenía un peso normal o inferior. Una anatomía craneofacial estrecha, una mandíbula retraída, una respuesta muscular débil y una ganancia de bucle alta pueden provocar apnea con cualquier peso.
¿Qué significa la ganancia de bucle en la apnea del sueño?
La ganancia de bucle describe la intensidad con la que tu sistema de control respiratorio reacciona al dióxido de carbono. Cuando es alta, la ventilación se excede, eliminas demasiado dióxido de carbono, el impulso respiratorio disminuye en exceso y las vías respiratorias colapsan. Una revisión de 2019 publicada en el Journal of Clinical Medicine detectó una ganancia de bucle alta en aproximadamente el 36 % de los pacientes estudiados.
¿Perder peso curará mi apnea del sueño?
Perder peso ayuda cuando la obesidad provoca el colapso de las vías respiratorias, y los medicamentos para adelgazar reducen la gravedad de la apnea en ese grupo, aunque a menudo persiste la enfermedad residual. No es una cura universal. Un análisis de 2025 publicado en eClinicalMedicine concluyó que el 23,5 % de las personas con AOS tienen un peso normal o inferior, por lo que en ellas la anatomía y el tono muscular son más importantes.
¿Puede la medicación sustituir a la CPAP para la apnea del sueño?
Todavía no. En el ensayo SynAIRgy de fase 3, el 21 % de los participantes abandonó debido a los efectos secundarios y el 18 % logró un control completo, según la American Thoracic Society en 2026. La guía NICE NG202 sigue recomendando la CPAP para la AOSHS sintomática moderada o grave y no incluye ningún tratamiento farmacológico para la obstrucción.
¿Necesito una polisomnografía o basta con una prueba domiciliaria de apnea del sueño?
Una poligrafía ventilatoria domiciliaria generalmente informa de tu índice de apnea-hipopnea y tu índice de desaturación de oxígeno, lo que suele bastar para confirmar y graduar la AOS. La polisomnografía completa en el laboratorio añade la estadificación del sueño y generalmente se utiliza en casos poco claros. Ninguna de las dos suele informar sobre tu endotipo, así que pregunta por ello por separado a tu especialista en sueño.
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