Por qué la próxima generación de medicamentos para la apnea del sueño se dirige a los músculos de las vías respiratorias en lugar del peso corporal
Cómo pasó la cartera de fármacos para la apnea del sueño del peso corporal a los músculos que mantienen abierta la garganta
La mayoría de las personas con apnea del sueño no son obesas, y los medicamentos que ahora están terminando los ensayos de fase avanzada por fin están diseñados para ellas.
La cartera de fármacos para la apnea del sueño ahora se dirige a los músculos de las vías respiratorias en lugar del peso corporal
La cartera de fármacos para la apnea del sueño es el conjunto de medicamentos en desarrollo clínico para la apnea obstructiva del sueño, y su centro de atención ha cambiado. Durante los últimos años, la historia pertenecía a la pérdida de peso, y las pruebas sobre los medicamentos para perder peso son reales para las personas cuya apnea está causada por la obesidad. Los candidatos más recientes apuntan a otro lugar completamente distinto.
Se dirigen a los músculos que mantienen abierta la garganta durante el sueño y al circuito de retroalimentación que determina la intensidad de la respiración. La mayoría de los adultos con apnea obstructiva del sueño no tienen obesidad, por lo que un fármaco que solo reduzca la grasa corporal deja atrás a la mayoría.
Un metanálisis de datos de participantes individuales de 2025 publicado en eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science) agrupó a 12.860 adultos de cuatro cohortes comunitarias, 7.222 de los cuales tenían AOS. Entre quienes tenían AOS, el 44,4% presentaba sobrepeso y el 23,5% tenía un peso normal o bajo peso. La AOS con peso normal no es una excepción poco frecuente.
- La mayoría de los adultos con apnea obstructiva del sueño no tienen obesidad, por lo que los fármacos basados en el peso no pueden ser la respuesta completa.
- Los nuevos objetivos de la cartera son el tono de los músculos faríngeos y la estabilidad del control respiratorio.
- Ningún medicamento está autorizado todavía en Europa para la propia obstrucción de las vías respiratorias.
Por qué los músculos de la garganta se relajan en cuanto te duermes
Las vías respiratorias superiores no contienen hueso ni cartílago. Permanecen abiertas mientras estás despierto porque los músculos las mantienen activamente abiertas, principalmente el geniogloso, el gran músculo situado en la base de la lengua. Estos músculos dilatadores faríngeos compensan constantemente la estrechez de la garganta.
Cuando te duermes, las neuronas noradrenérgicas que impulsan esos músculos reducen su actividad. Su frecuencia de activación disminuye progresivamente durante el sueño NREM y alcanza su punto más bajo en la fase REM. Los investigadores describen esta pérdida del impulso noradrenérgico como la causa principal de la relajación muscular de la garganta relacionada con el sueño.
Esta biología explica la estructura del principal candidato farmacológico. Un inhibidor de la recaptación de noradrenalina restaura parte del impulso perdido hacia la actividad del músculo geniogloso. Los investigadores creen que un segundo freno muscarínico también suprime el músculo durante el sueño, por lo que el candidato principal es una combinación noradrenérgica-antimuscarínica, en lugar de usar cualquiera de los dos fármacos por separado.
El grado en que esa relajación te afecta depende de tu anatomía. Los médicos lo miden como colapsabilidad de las vías respiratorias superiores (Pcrit) y capacidad de respuesta de los músculos de las vías respiratorias superiores, es decir, la intensidad con la que los músculos dilatadores se activan a medida que la vía respiratoria se estrecha. La retrognatia, una anatomía craneofacial estrecha, la AOS relacionada con la fase REM y la AOS posicional pueden producir unas vías respiratorias colapsables con un peso corporal normal.
- El sueño reduce el impulso nervioso que mantiene activos los músculos de la garganta, y la fase REM lo reduce aún más.
- Dos frenos distintos sobre el tono muscular explican por qué el fármaco principal combina dos mecanismos.
- La anatomía craneofacial puede provocar el colapso de las vías respiratorias con cualquier peso corporal.
Cuatro endotipos determinan si una pastilla puede funcionar en tu caso
Un endotipo es el mecanismo subyacente que produce la apnea, no los síntomas que provoca. Los investigadores del sueño los agrupan en la escala PALM, que abarca Pcrit (anatomía), umbral de despertar, ganancia de bucle y capacidad de respuesta muscular, y este es el mapa en el que se basa el tratamiento personalizado de la AOS.
Una revisión de 2019 publicada en el Journal of Clinical Medicine estimó con qué frecuencia predomina cada uno. Los defectos anatómicos son la causa principal en aproximadamente el 46% de los pacientes. El reclutamiento insuficiente de los músculos de las vías respiratorias superiores desempeña un papel importante en alrededor del 36%, la ganancia de bucle elevada en el 36%, y se observó un umbral de despertar respiratorio bajo en el 88%, el 73% y el 23% de los pacientes con AOS leve, moderada y grave, respectivamente. Los autores advierten que estas estimaciones proceden de una cohorte única y limitada de un solo laboratorio.
La mayoría de los pacientes presenta más de un endotipo a la vez. Estas cifras ayudan a explicar por qué un paciente cuyo problema dominante es anatómico puede responder mal a un fármaco dirigido al tono muscular que sí ayuda a alguien con un índice de apnea-hipopnea (IAH) idéntico.
| Endotipo | Qué ocurre realmente | Frecuencia (Journal of Clinical Medicine, 2019) | Clase de la cartera dirigida a él |
|---|---|---|---|
| Anatomía (Pcrit) | Las vías respiratorias son estrechas o flácidas antes de que exista cualquier problema muscular | Causa principal en aproximadamente el 46% | Ningún fármaco se dirige a ella; se trata mecánicamente |
| Capacidad de respuesta muscular | Los músculos dilatadores no se activan a medida que se estrechan las vías respiratorias | Importante en aproximadamente el 36% | Comprimido noradrenérgico-antimuscarínico; aerosol nasal TASK-1/3 |
| Ganancia de bucle | El control de la respiración corrige en exceso y oscila | Elevada en aproximadamente el 36% | Inhibidores de la anhidrasa carbónica (sulthiame, acetazolamida) |
| Umbral de despertar | Te despiertas ante el menor esfuerzo respiratorio | Bajo en el 88% de los casos leves, el 73% de los moderados y el 23% de los graves | Ninguno establecido en la revisión citada |
- Cuatro endotipos explican la AOS: anatomía, capacidad de respuesta muscular, ganancia de bucle y umbral de despertar.
- La anatomía predomina en aproximadamente el 46% de los pacientes y ningún fármaco actúa sobre ella.
- Tu endotipo dominante predice qué clase de la cartera podría ayudarte.
Qué es la ganancia de bucle y por qué un antiguo medicamento europeo contra la epilepsia actúa sobre ella
La ganancia de bucle mide la intensidad con la que el sistema de control de la respiración reacciona a un cambio en el dióxido de carbono. Imagina un termostato demasiado sensible que enciende la calefacción al máximo, se pasa de temperatura, luego la apaga y deja que la habitación se enfríe.
Cuando la ganancia de bucle es elevada, una pequeña alteración desencadena un aumento excesivo de la ventilación. Expulsas demasiado dióxido de carbono, el impulso respiratorio se queda corto y, al llegar muy poco impulso a los músculos dilatadores, las vías respiratorias se colapsan. Esto es inestabilidad del control ventilatorio, un problema del control de la respiración y no de la garganta.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se utilizan para amortiguar esa oscilación. Al modificar la forma en que el organismo gestiona el dióxido de carbono, se cree que estabilizan el impulso respiratorio entre respiraciones. La acetazolamida es el miembro más conocido de esta clase; el sulthiame es el candidato que ahora se está probando en ensayos sobre la apnea del sueño.
Las pruebas son europeas. En el ensayo de fase 2 FLOW de búsqueda de dosis, presentado en el Congreso de la European Respiratory Society en Viena y publicado en The Lancet, 298 adultos con AOS moderada o grave no tratada recibieron tratamiento durante 15 semanas en 28 centros de España, Francia, Bélgica, Alemania y la República Checa. Según informó Respiratory Therapy en 2025, el IAH disminuyó un 17,8% con 100 mg, un 34,8% con 200 mg y un 39,9% con 300 mg, con una clara relación dosis-respuesta y efectos secundarios de leves a moderados: hormigueo, dolor de cabeza, fatiga y náuseas.
El sulthiame no es nuevo. Sintetizado en la década de 1950, está autorizado para la epilepsia en Alemania, Austria, la República Checa, Hungría, Eslovaquia y Suiza, y nunca se ha registrado en Estados Unidos. El componente de la cartera centrado en la ganancia de bucle es una historia europea de reutilización de un medicamento que normalmente se cuenta desde una perspectiva estadounidense.
- Una ganancia de bucle elevada es un circuito de retroalimentación del dióxido de carbono que reacciona en exceso, primero por encima y luego por debajo de lo necesario.
- Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pretenden estabilizar ese circuito en lugar de ensanchar la garganta.
- Los datos fundamentales del sulthiame procedieron de centros europeos y utilizaron un medicamento europeo contra la epilepsia ya existente.
¿La nueva tableta para el tono muscular sigue funcionando si tienes un peso normal?
Según la evidencia publicada, sí. AD109 combina aroxibutinina, un antimuscarínico, con atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, en una única pastilla nocturna destinada a mejorar la respuesta muscular.
En el ensayo SynAIRgy de fase 3, realizado con 646 adultos en 69 centros y publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 produjo una reducción del 55,6 % en el índice de apnea-hipopnea frente al placebo a las 26 semanas (p igual o inferior a 0,0001). El control de la enfermedad, definido como un IAH inferior a 5 eventos por hora, se alcanzó en el 22,3 % de los participantes; el 39,6 % tuvo reducciones del IAH de al menos el 50 %, y la carga hipóxica disminuyó un 60,5 %.
La parte que más te importa aparece en la misma publicación. Los resultados fueron consistentes en participantes con y sin obesidad, incluidos aquellos con peso saludable, sobrepeso y obesidad. El ensayo MARIPOSA de fase 2 anterior apuntó en la misma dirección, con una reducción media del IAH4 del 47,1 % frente al placebo, según el artículo de diseño de fase 3 de 2025 indexado en PubMed Central. Ese artículo registra un IMC basal medio de 32,1 kg/m2 en el ensayo LunAIRo, con 660 participantes, y de 32,3 kg/m2 en SynAIRgy; por tanto, esa consistencia procede de comparaciones dentro de los ensayos, no de un estudio separado en una población delgada. Consulta el desglose detallado de las cifras de fase 3.
Ahora, la parte que los titulares omiten. En el mismo ensayo SynAIRgy de fase 3, el 21 % de los participantes abandonó debido a efectos secundarios: sequedad de boca, náuseas, insomnio y dificultad para orinar, según la American Thoracic Society en 2026. Ese comunicado también informó de una reducción del IAH de aproximadamente el 44 % con AD109 frente a aproximadamente el 18 % con placebo, y de que el 18 % logró un control completo.
- El efecto de fase 3 se mantuvo en personas con peso saludable, sobrepeso y obesidad, algo que ningún medicamento para perder peso puede afirmar.
- Aproximadamente una de cada cinco personas alcanzó un IAH inferior a 5, y aproximadamente una de cada cinco abandonó por los efectos secundarios.
- La sequedad de boca, las náuseas, el insomnio y la dificultad para orinar son los efectos que debes comentar con tu médico.
Qué significa realmente ahora en Europa el panorama de medicamentos para la apnea del sueño
Actualmente no hay ningún medicamento autorizado en la Unión Europea para tratar la obstrucción de las vías respiratorias en sí. Europa sí cuenta con una autorización de comercialización de la EMA relacionada con la AOS que no existe en Estados Unidos: pitolisant, autorizado el 1 de septiembre de 2021 tras un dictamen del CHMP del 20 de mayo de 2021 y comercializado por una empresa con sede en París. Mejora la vigilia y reduce la somnolencia diurna excesiva en adultos con AOS cuya somnolencia no ha mejorado con CPAP o que no la toleran.
El resumen de la EMA deja claro que trata la somnolencia, no la apnea. En el ensayo HAROSA III, publicado en el Journal of Sleep Research en 2025, se asignó aleatoriamente a 361 pacientes: 242 recibieron pitolisant y 119 placebo. Pitolisant mejoró la Escala de Somnolencia de Epworth con una diferencia media de mínimos cuadrados de -2,6 frente al placebo (IC del 95 %: -3,4 a -1,8; p inferior a 0,001). Solriamfetol pertenece a la misma categoría de fármacos promotores de la vigilia y aborda los síntomas residuales, no el IAH.
Tampoco existe un equivalente europeo de la autorización estadounidense de un medicamento para perder peso contra la apnea del sueño. En diciembre de 2024, la EMA concluyó que tirzepatida no necesita una indicación separada para la apnea obstructiva del sueño, al considerar que los datos de dos estudios en 469 adultos con AOS de moderada a grave y obesidad ya estaban incluidos en la autorización existente para el control del peso.
La solicitud regulatoria de AD109 se limita a Estados Unidos. La FDA, el organismo regulador estadounidense, aceptó la solicitud con una fecha objetivo de decisión del 28 de febrero de 2027, y no se ha anunciado ninguna presentación ante la EMA, por lo que la disponibilidad en Europa quedará por detrás de los titulares estadounidenses.
Hay otro candidato europeo que requiere una advertencia. BAY2586116, un antagonista tópico de los canales de potasio TASK-1/3 administrado mediante aerosol nasal, aumenta la actividad de los músculos dilatadores y reduce la colapsabilidad faríngea. Solo redujo la gravedad de la AOS en respondedores fisiológicos. Esto implica un paso de clasificación del endotipo que no forma parte de la evaluación rutinaria en los laboratorios europeos del sueño, por lo que esta clase de tratamiento podría llegar a las clínicas antes que la prueba que determine si funcionará en tu caso.
| Enfoque | Qué aborda | Evidencia citada aquí | Situación actual en Europa |
|---|---|---|---|
| Agonistas de GLP-1 y GIP (tirzepatida, retatrutida, orforgliprón) | Colapso de las vías respiratorias impulsado por la obesidad | Dos estudios en 469 adultos, revisión de la EMA de 2024 | Tirzepatida autorizada para el control del peso, sin una indicación separada de la UE para la AOS; retatrutida y orforgliprón en investigación |
| Tableta noradrenérgica-antimuscarínica (AD109) | Respuesta de los músculos de las vías respiratorias superiores | SynAIRgy de fase 3, 646 adultos, 2026 | En revisión en Estados Unidos hasta el 28 de febrero de 2027; no se ha anunciado ninguna solicitud ante la EMA |
| Inhibidor de la anhidrasa carbónica (sultiame) | Alta ganancia de bucle | FLOW de fase 2, 298 adultos, 28 centros europeos, 2025 | Autorizado en varios países europeos únicamente para la epilepsia |
| Aerosol nasal TASK-1/3 (BAY2586116) | Actividad de los músculos dilatadores, colapsabilidad faríngea | La gravedad se redujo únicamente en respondedores fisiológicos | En investigación; probablemente requerirá una caracterización fenotípica previa |
| Fármacos promotores de la vigilia (pitolisant, solriamfetol) | Somnolencia diurna excesiva residual | HAROSA III, 361 pacientes, 2025 | Pitolisant autorizado en la UE desde el 1 de septiembre de 2021, únicamente para la somnolencia |
| Estimulación del nervio hipogloso | Activación de los músculos de la lengua durante el sueño | Dispositivo implantado, no un medicamento | Vía quirúrgica especializada, fuera del panorama farmacológico |
- Europa tiene un medicamento autorizado para la somnolencia relacionada con la AOS, no para la obstrucción.
- La EMA rechazó una indicación separada para la AOS para tirzepatida en diciembre de 2024.
- La principal tableta para el tono muscular se ha presentado únicamente en Estados Unidos; la decisión está prevista para el 28 de febrero de 2027.
Qué hacer mientras madura el panorama de medicamentos para la apnea del sueño
Empieza por una medición, no por una suposición. No puedes elegir entre estos mecanismos sin conocer tus propios valores, y los años que falten para que lleguen estos medicamentos también tendrás que dormirlos.
1Obtén tu IAH por escrito
Solicita una polisomnografía o una poligrafía ventilatoria domiciliaria y conserva el informe. Anota tu índice de apnea-hipopnea (indice d'apnées-hypopnées en francés), tu índice de desaturación de oxígeno (ODI) y tu puntuación de Epworth. Los informes estándar omiten los endotipos, así que pregunta a tu especialista del sueño qué rasgo predomina en tu caso.
2Comprueba qué financia realmente tu país
En Francia, Assurance Maladie reembolsa la PPC al 65 %; la apnea del sueño no está clasificada como ALD, por lo que no hay cobertura del 100 %; el tratamiento requiere autorización previa, el pago se realiza mediante una tarifa semanal y el reembolso puede suspenderse si el uso es inferior a aproximadamente cuatro horas por noche. La AOS leve con un IAH inferior a 15 no se reembolsa para la PPC, ni siquiera cuando hay síntomas. En el Reino Unido, la guía NG202 del NICE recomienda CPAP para la AOSHS sintomática moderada o grave, y férulas de avance mandibular personalizadas o semipersonalizadas para los tres grados de gravedad cuando se rechaza la CPAP o no se tolera, con una revisión a los tres meses. La NG202 no recomienda tratamiento farmacológico para la obstrucción.
3Trata mecánicamente las vías respiratorias mientras tanto
La intolerancia a la CPAP es frecuente, no algo de lo que avergonzarse. Un estudio de cohorte de 2025 publicado en Sleep and Breathing concluyó que, tras un tratamiento prolongado, solo el 45 % de los pacientes había alcanzado una adherencia alta, mientras que el 39 % no cumplía el tratamiento y el 16 % tenía una adherencia baja. La terapia posicional, la permeabilidad nasal y un dispositivo de avance mandibular siguen siendo las opciones prácticas disponibles ahora.
Un stent nasofaríngeo pertenece a esa categoría mecánica, como medida puente y no como equivalente farmacológico. Back2Sleep es un stent intranasal blando de silicona, con certificación CE de clase I, procedente de una empresa francesa con sede en París, que mantiene abierta la vía nasal durante el sueño, en la misma zona anatómica a la que los candidatos en aerosol nasal intentan llegar farmacológicamente. No requiere receta, electricidad, ruido ni tubos, y el kit inicial contiene cuatro tamaños por unos 44,90 EUR.
También debes tener claras sus limitaciones. No aumenta el tono del geniogloso, no reduce la ganancia de bucle y no trata la apnea central. Está indicado únicamente para los ronquidos y la AOS de leve a moderada, nunca para la enfermedad grave, y no sustituye a la CPAP en la apnea grave. Si la alta ganancia de bucle es tu rasgo dominante, aproximadamente en el 36 % de los pacientes, estás esperando un inhibidor de la anhidrasa carbónica, no un stent.
- Obtén tu IAH por escrito antes de elegir por tu cuenta cualquier tratamiento, actual o futuro.
- La AOS leve es el grupo al que se dirigen estos medicamentos y el que menos financia Francia.
- Las opciones mecánicas funcionan esta noche; los medicamentos para el tono muscular y la ganancia de bucle aún están a años de llegar a las farmacias europeas.
Lo que dicen los usuarios de Back2Sleep
Preguntas frecuentes
¿Existe ya una píldora para la apnea obstructiva del sueño?
Ningún medicamento está autorizado en la Unión Europea para tratar directamente la obstrucción de las vías respiratorias. El candidato más avanzado, AD109, está siendo evaluado en Estados Unidos, con una fecha objetivo de decisión del 28 de febrero de 2027, y no se ha anunciado ninguna solicitud ante la EMA. En Europa, el pitolisant está autorizado únicamente para la somnolencia residual, no para reducir los episodios de apnea.
¿Qué es AD109 y cuándo estará disponible en Europa?
AD109 es una píldora de una toma nocturna que combina aroxibutinina, un antimuscarínico, con atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, dirigida a aumentar el tono muscular de las vías respiratorias superiores. Su solicitud regulatoria se ha presentado únicamente en Estados Unidos, con una fecha objetivo de decisión del 28 de febrero de 2027. No se ha anunciado ninguna solicitud ante la EMA, por lo que su disponibilidad en Europa se retrasará con respecto a esos titulares.
¿Funcionan los nuevos medicamentos para la apnea del sueño si no tienes obesidad?
Sí, según la evidencia disponible actualmente. En el ensayo SynAIRgy de fase 3, publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 redujo el índice de apnea-hipopnea un 55,6 % frente al placebo, y los resultados fueron coherentes tanto en participantes con obesidad como sin ella, incluidos aquellos con peso saludable, sobrepeso y obesidad.
¿Puedes tener apnea del sueño si no tienes sobrepeso?
Sí, y es frecuente. Un metaanálisis de 2025 publicado en eClinicalMedicine, que incluyó a 12.860 adultos, concluyó que, entre las personas con AOS, el 44,4 % tenía sobrepeso y el 23,5 % tenía un peso normal o inferior. Una anatomía craneofacial estrecha, una mandíbula retraída, una respuesta muscular débil y una ganancia de bucle alta pueden causar apnea con independencia del peso.
¿Qué significa la ganancia de bucle en la apnea del sueño?
La ganancia de bucle describe la intensidad con la que tu sistema de control respiratorio reacciona al dióxido de carbono. Cuando es alta, la ventilación se excede, eliminas demasiado dióxido de carbono, el impulso respiratorio disminuye en exceso y las vías respiratorias colapsan. Una revisión de 2019 publicada en el Journal of Clinical Medicine detectó una ganancia de bucle alta en aproximadamente el 36 % de los pacientes estudiados.
¿Perder peso curará mi apnea del sueño?
Perder peso ayuda cuando la obesidad provoca el colapso de las vías respiratorias, y los medicamentos para adelgazar reducen la gravedad de la apnea en ese grupo, aunque a menudo persiste la enfermedad residual. No es una cura universal. Un análisis de 2025 publicado en eClinicalMedicine concluyó que el 23,5 % de las personas con AOS tienen un peso normal o inferior, por lo que en ellas la anatomía y el tono muscular son más importantes.
¿Puede la medicación sustituir a la CPAP para la apnea del sueño?
No por ahora. En el ensayo SynAIRgy de fase 3, el 21 % de los participantes abandonó debido a efectos secundarios y el 18 % logró un control completo, según la American Thoracic Society en 2026. La guía NG202 del NICE todavía recomienda la CPAP para la AOSHS sintomática moderada o grave y no contempla ningún tratamiento farmacológico para la obstrucción.
¿Necesito una polisomnografía o basta con una prueba domiciliaria de apnea del sueño?
Una poligrafía ventilatoria domiciliaria generalmente informa tu índice de apnea-hipopnea y tu índice de desaturación de oxígeno, lo cual basta para confirmar y clasificar la AOS. La polisomnografía completa en el laboratorio añade la evaluación de las fases del sueño y suele utilizarse en casos poco claros. Ninguna de las dos informa habitualmente sobre tu endotipo, así que pregúntale por ello por separado a tu especialista en sueño.
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