Por qué la próxima generación de medicamentos para la apnea del sueño se dirige a los músculos de las vías respiratorias en lugar del peso corporal
Cómo pasó la cartera de fármacos para la apnea del sueño del peso corporal a los músculos que mantienen abierta la garganta
La mayoría de las personas con apnea del sueño no son obesas, y los medicamentos que ahora están terminando los ensayos en fase avanzada por fin están diseñados para ellas.
La cartera de fármacos para la apnea del sueño ahora se dirige a los músculos de las vías respiratorias en lugar del peso corporal
La cartera de fármacos para la apnea del sueño es el conjunto de medicamentos en desarrollo clínico para la apnea obstructiva del sueño, y su centro de gravedad ha cambiado. Durante los últimos años, la historia pertenecía a la pérdida de peso, y las pruebas sobre los medicamentos para perder peso son reales para las personas cuya apnea está impulsada por la obesidad. Los candidatos más recientes apuntan a algo completamente distinto.
Se dirigen a los músculos que mantienen abierta la garganta durante el sueño y al circuito de retroalimentación que determina con qué intensidad respiras. La mayoría de los adultos con apnea obstructiva del sueño no tienen obesidad, por lo que un fármaco que solo reduce la grasa corporal deja atrás a la mayoría.
Un metaanálisis de datos individuales de participantes de 2025, publicado en eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science), agrupó a 12.860 adultos de cuatro cohortes comunitarias, 7.222 de los cuales tenían AOS. Entre quienes tenían AOS, el 44,4% presentaba sobrepeso y el 23,5% tenía un peso normal o bajo peso. La AOS con peso normal no es una excepción poco frecuente.
- La mayoría de los adultos con apnea obstructiva del sueño no tienen obesidad, por lo que los fármacos basados en el peso no pueden ser la respuesta completa.
- Los nuevos objetivos de la cartera son el tono de los músculos faríngeos y la estabilidad del control respiratorio.
- Ningún medicamento está autorizado todavía en Europa para tratar la obstrucción de las vías respiratorias en sí.
Por qué los músculos de la garganta se relajan en cuanto te duermes
La vía respiratoria superior no contiene hueso ni cartílago. Permanece abierta mientras estás despierto porque los músculos la mantienen abierta de forma activa, principalmente el geniogloso, el gran músculo situado en la base de la lengua. Estos músculos dilatadores faríngeos compensan constantemente la estrechez de la garganta.
Cuando te duermes, las neuronas noradrenérgicas que activan esos músculos reducen su actividad. Su frecuencia de disparo disminuye progresivamente durante el sueño no REM y alcanza su punto más bajo en la fase REM. Los investigadores describen esta pérdida de impulso noradrenérgico como la causa principal de la relajación muscular de la garganta relacionada con el sueño.
Esta biología explica la estructura del principal candidato farmacológico. Un inhibidor de la recaptación de noradrenalina restaura parte del impulso perdido para la actividad del músculo geniogloso. Los investigadores creen que un segundo freno muscarínico también suprime el músculo durante el sueño, por lo que el candidato líder es una combinación noradrenérgica-antimuscarínica en lugar de cualquiera de los dos fármacos por separado.
El grado en que esa relajación te afecta depende de tu anatomía. Los médicos lo miden como colapsabilidad de la vía respiratoria superior (Pcrit) y respuesta de los músculos de la vía respiratoria superior, es decir, con qué intensidad se activan los músculos dilatadores a medida que se estrecha la vía respiratoria. La retrognatia, una anatomía craneofacial estrecha, la AOS relacionada con la fase REM y la AOS posicional pueden producir una vía respiratoria colapsable con un peso corporal normal.
- El sueño reduce el impulso nervioso que mantiene activos los músculos de la garganta, y la fase REM lo reduce aún más.
- Dos frenos distintos sobre el tono muscular explican por qué el fármaco principal combina dos mecanismos.
- La anatomía craneofacial puede hacer que una vía respiratoria colapse con cualquier peso corporal.
Cuatro endotipos determinan si una pastilla puede funcionar en tu caso
Un endotipo es el mecanismo subyacente que produce tu apnea, no los síntomas que provoca. Los investigadores del sueño los agrupan en la escala PALM, que abarca Pcrit (anatomía), umbral de despertar, ganancia de bucle y respuesta muscular, y este es el mapa en el que se basa el tratamiento personalizado de la AOS.
Una revisión de 2019 publicada en el Journal of Clinical Medicine estimó con qué frecuencia predomina cada uno. Los defectos anatómicos son la causa principal en aproximadamente el 46% de los pacientes. El reclutamiento insuficiente de los músculos de la vía respiratoria superior desempeña un papel importante en cerca del 36%, la ganancia de bucle elevada en el 36%, y se observó un umbral de despertar respiratorio bajo en el 88%, el 73% y el 23% de los pacientes con AOS leve, moderada y grave. Los autores advierten que estas estimaciones proceden de una cohorte limitada de un solo laboratorio.
La mayoría de los pacientes presenta más de un endotipo a la vez. Estas cifras ayudan a explicar por qué un paciente cuyo endotipo dominante es anatómico puede responder mal a un fármaco que aumenta el tono muscular, aunque este ayude a alguien con un índice de apnea-hipopnea (IAH) idéntico.
| Endotipo | Qué ocurre realmente | Frecuencia (Journal of Clinical Medicine, 2019) | Clase de la cartera dirigida a él |
|---|---|---|---|
| Anatomía (Pcrit) | La vía respiratoria es estrecha o flácida antes de que aparezca cualquier problema muscular | Causa principal en aproximadamente el 46% | Ningún fármaco se dirige a ella; se trata mecánicamente |
| Respuesta muscular | Los músculos dilatadores no se activan a medida que se estrecha la vía respiratoria | Importante en aproximadamente el 36% | Comprimido noradrenérgico-antimuscarínico; aerosol nasal TASK-1/3 |
| Ganancia de bucle | El control de la respiración corrige en exceso y oscila | Elevada en aproximadamente el 36% | Inhibidores de la anhidrasa carbónica (sultiame, acetazolamida) |
| Umbral de despertar | Te despiertas ante el menor esfuerzo respiratorio | Bajo en el 88% de los casos leves, el 73% de los moderados y el 23% de los graves | Ninguno establecido en la revisión citada |
- Cuatro endotipos explican la AOS: anatomía, respuesta muscular, ganancia de bucle y umbral de despertar.
- La anatomía predomina en aproximadamente el 46% de los pacientes y ningún fármaco actúa sobre ella.
- Tu endotipo dominante predice qué clase de la cartera podría ayudarte.
La ganancia de bucle explicada y por qué un antiguo medicamento europeo para la epilepsia actúa sobre ella
La ganancia de bucle mide con qué intensidad reacciona tu sistema de control respiratorio ante un cambio en el dióxido de carbono. Imagina un termostato demasiado sensible que enciende la calefacción al máximo, se pasa de la temperatura y después se apaga, dejando que la habitación se enfríe.
Cuando la ganancia de bucle es elevada, una pequeña alteración desencadena un aumento desproporcionado de la ventilación. Expulsas demasiado dióxido de carbono, el impulso respiratorio queda por debajo del nivel necesario y, al llegar casi ningún impulso a los músculos dilatadores, la vía respiratoria colapsa. Esto es la inestabilidad del control ventilatorio, un problema del control de la respiración y no de la garganta.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se utilizan para amortiguar esa oscilación. Al modificar la forma en que el organismo gestiona el dióxido de carbono, se cree que estabilizan el impulso respiratorio entre respiraciones. La acetazolamida es el miembro más conocido de esta clase; el sultiame es el candidato que ahora se está probando en ensayos sobre la apnea del sueño.
Las pruebas son europeas. En el ensayo FLOW de fase 2, destinado a determinar la dosis, presentado en el Congreso de la Sociedad Respiratoria Europea en Viena y publicado en The Lancet, se trató durante 15 semanas a 298 adultos con AOS moderada o grave no tratada en 28 centros de España, Francia, Bélgica, Alemania y la República Checa. Según informó Respiratory Therapy en 2025, el IAH disminuyó un 17,8% con 100 mg, un 34,8% con 200 mg y un 39,9% con 300 mg, lo que muestra una clara respuesta a la dosis, con efectos secundarios de leves a moderados: hormigueo, dolor de cabeza, fatiga y náuseas.
El sultiame no es nuevo. Sintetizado en la década de 1950, está autorizado para la epilepsia en Alemania, Austria, la República Checa, Hungría, Eslovaquia y Suiza, y nunca se ha registrado en Estados Unidos. El área de la cartera centrada en la ganancia de bucle es una historia europea de reutilización de un medicamento que suele contarse desde una perspectiva estadounidense.
- Una ganancia de bucle elevada es un circuito de retroalimentación del dióxido de carbono que reacciona en exceso, se pasa de largo y después queda por debajo del nivel necesario.
- Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pretenden estabilizar ese circuito en lugar de ensanchar la garganta.
- Los datos fundamentales sobre el sultiame procedían de centros europeos y utilizaban un medicamento europeo ya existente para la epilepsia.
¿La nueva tableta para el tono muscular sigue funcionando si tienes un peso normal?
Según la evidencia publicada, sí. AD109 combina aroxibutinina, un antimuscarínico, con atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, en una sola pastilla de toma nocturna destinada a mejorar la respuesta muscular.
En el ensayo SynAIRgy de fase 3, realizado con 646 adultos en 69 centros y publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 produjo una reducción del 55,6 % en el índice de apnea-hipopnea frente al placebo a las 26 semanas (p igual o inferior a 0,0001). El control de la enfermedad, es decir, un IAH inferior a 5 eventos por hora, se alcanzó en el 22,3 % de los participantes; el 39,6 % tuvo reducciones del IAH de al menos el 50 %, y la carga hipóxica disminuyó un 60,5 %.
La parte que más te interesa aparece en la misma publicación. Los resultados fueron consistentes en participantes con y sin obesidad, incluidos aquellos con peso saludable, sobrepeso y obesidad. El ensayo MARIPOSA de fase 2 anterior apuntó en la misma dirección, con una reducción media del 47,1 % en el IAH4 frente al placebo, según el artículo de diseño de fase 3 de 2025 indexado en PubMed Central. Ese artículo registra un IMC basal medio de 32,1 kg/m2 en el ensayo LunAIRo, con 660 participantes, y de 32,3 kg/m2 en SynAIRgy; por tanto, esa consistencia procede de comparaciones dentro de los ensayos, no de un estudio separado en una población delgada. Consulta el desglose detallado de las cifras de fase 3.
Ahora, la parte que los titulares omiten. En el mismo ensayo SynAIRgy de fase 3, el 21 % de los participantes abandonó debido a efectos secundarios: sequedad de boca, náuseas, insomnio y dificultad para orinar, según la American Thoracic Society en 2026. Ese comunicado también informó de una disminución del IAH de aproximadamente el 44 % con AD109 frente a cerca del 18 % con placebo, y de que el 18 % alcanzó un control completo.
- El efecto de fase 3 se mantuvo en personas con peso saludable, sobrepeso y obesidad, algo que ningún medicamento para perder peso puede afirmar.
- Aproximadamente una de cada cinco personas alcanzó un IAH inferior a 5, y aproximadamente una de cada cinco abandonó el tratamiento por los efectos secundarios.
- La sequedad de boca, las náuseas, el insomnio y la dificultad para orinar son los efectos que debes comentar con tu médico.
Qué significa realmente ahora en Europa el desarrollo de medicamentos para la apnea del sueño
Actualmente no hay ningún medicamento autorizado en la Unión Europea para tratar la obstrucción de las vías respiratorias en sí. Europa sí tiene una autorización de comercialización de la EMA vinculada a la AOS que no existe en Estados Unidos: pitolisant, autorizado el 1 de septiembre de 2021 tras un dictamen del CHMP del 20 de mayo de 2021 y comercializado por una empresa con sede en París. Mejora la vigilia y reduce la somnolencia diurna excesiva en adultos con AOS cuya somnolencia no ha mejorado con CPAP o que no la toleran.
El resumen de la EMA es explícito: este medicamento trata la somnolencia, no la apnea. En el ensayo HAROSA III, publicado en el Journal of Sleep Research en 2025, se asignó aleatoriamente a 361 pacientes: 242 a pitolisant y 119 a placebo. Pitolisant mejoró la Escala de Somnolencia de Epworth con una diferencia media de mínimos cuadrados de -2,6 frente al placebo (IC del 95 %: -3,4 a -1,8; p inferior a 0,001). Solriamfetol pertenece a la misma categoría de fármacos promotores de la vigilia y aborda los síntomas residuales, no el IAH.
Tampoco existe un equivalente europeo de la autorización estadounidense de un medicamento para perder peso contra la apnea del sueño. En diciembre de 2024, la EMA concluyó que tirzepatida no necesitaba una indicación separada para la apnea obstructiva del sueño, al considerar que los datos de dos estudios en 469 adultos con AOS de moderada a grave y obesidad ya quedaban cubiertos por la autorización existente para el control del peso.
La solicitud regulatoria de AD109 se limita a Estados Unidos. La FDA, el organismo regulador estadounidense, aceptó la solicitud con una fecha objetivo de decisión del 28 de febrero de 2027, y no se ha anunciado ninguna solicitud ante la EMA; por tanto, la disponibilidad en Europa irá por detrás de los titulares estadounidenses.
Hay otro candidato europeo que requiere una advertencia. BAY2586116, un antagonista tópico de los canales de potasio TASK-1/3 administrado mediante un espray nasal, aumenta la actividad de los músculos dilatadores y reduce la colapsabilidad faríngea. Solo redujo la gravedad de la AOS en respondedores fisiológicos. Esto implica un paso de clasificación por endotipos que no forma parte del estudio rutinario en los laboratorios del sueño europeos, por lo que esta clase de tratamiento podría llegar a las clínicas antes que la prueba que determine si funciona en tu caso.
| Enfoque | Qué aborda | Evidencia citada aquí | Situación actual en Europa |
|---|---|---|---|
| Agonistas de GLP-1 y GIP (tirzepatida, retatrutida, orforglipron) | Colapso de las vías respiratorias provocado por la obesidad | Dos estudios en 469 adultos, revisión de la EMA de 2024 | Tirzepatida autorizada para el control del peso, sin indicación separada de AOS en la UE; retatrutida y orforglipron son objeto de investigación |
| Tableta noradrenérgica-antimuscarínica (AD109) | Respuesta de los músculos de las vías respiratorias superiores | SynAIRgy de fase 3, 646 adultos, 2026 | En revisión en Estados Unidos hasta el 28 de febrero de 2027; no se ha anunciado ninguna solicitud ante la EMA |
| Inhibidor de la anhidrasa carbónica (sultiame) | Ganancia de bucle elevada | FLOW de fase 2, 298 adultos, 28 centros europeos, 2025 | Autorizado en varios países europeos únicamente para la epilepsia |
| Espray nasal TASK-1/3 (BAY2586116) | Actividad de los músculos dilatadores, colapsabilidad faríngea | La gravedad solo se redujo en respondedores fisiológicos | En investigación; probablemente requerirá una caracterización fenotípica previa |
| Fármacos promotores de la vigilia (pitolisant, solriamfetol) | Somnolencia diurna excesiva residual | HAROSA III, 361 pacientes, 2025 | Pitolisant autorizado en la UE desde el 1 de septiembre de 2021, únicamente para la somnolencia |
| Estimulación del nervio hipogloso | Activación de los músculos de la lengua durante el sueño | Dispositivo implantado, no un medicamento | Vía quirúrgica especializada, fuera del desarrollo de fármacos |
- Europa tiene un medicamento autorizado para la somnolencia relacionada con la AOS, no para la obstrucción.
- En diciembre de 2024, la EMA rechazó una indicación separada para la AOS para tirzepatida.
- La principal tableta para el tono muscular se ha presentado únicamente en Estados Unidos; la decisión está prevista para el 28 de febrero de 2027.
Qué hacer mientras madura el desarrollo de medicamentos para la apnea del sueño
Empieza por una medición, no por una suposición. No puedes elegir entre estos mecanismos sin conocer tus propios valores, y los años que faltan para que lleguen estos medicamentos también tendrás que pasarlos durmiendo.
1Obtén tu IAH por escrito
Pide una polisomnografía o una poligrafía ventilatoria domiciliaria y conserva el informe. Anota tu índice de apnea-hipopnea (indice d'apnées-hypopnées en francés), tu índice de desaturación de oxígeno (ODI) y tu puntuación de Epworth. Los informes estándar omiten los endotipos, así que pregunta a tu especialista del sueño qué rasgo predomina en tu caso.
2Comprueba qué financia realmente tu país
En Francia, la Assurance Maladie reembolsa la PPC al 65 %; la apnea del sueño no está clasificada como ALD, por lo que no hay cobertura del 100 %; el tratamiento requiere autorización previa, el pago se realiza mediante una tarifa semanal y el uso inferior a aproximadamente cuatro horas por noche puede suspender el reembolso. La AOS leve, con un IAH inferior a 15, no se reembolsa para la PPC en absoluto, incluso cuando presenta síntomas. En el Reino Unido, la guía NG202 del NICE recomienda CPAP para la AOSHS sintomática moderada o grave, y férulas de avance mandibular personalizadas o semipersonalizadas para los tres grados de gravedad cuando se rechaza la CPAP o no se tolera, con revisión a los tres meses. La NG202 no recomienda tratamiento farmacológico para la obstrucción.
3Trata mecánicamente las vías respiratorias mientras tanto
La intolerancia a la CPAP es frecuente, no motivo de vergüenza. Un estudio de cohortes de 2025 publicado en Sleep and Breathing constató que, tras un tratamiento prolongado, solo el 45 % de los pacientes había alcanzado una adherencia alta, mientras que el 39 % no era adherente y el 16 % tenía una adherencia baja. La terapia posicional, la permeabilidad nasal y un dispositivo de avance mandibular siguen siendo las opciones prácticas disponibles actualmente.
Un stent nasofaríngeo pertenece a esa categoría mecánica, como puente y no como equivalente farmacológico. Back2Sleep es un stent intranasal blando de silicona, con certificación CE de clase I, fabricado por una empresa francesa de París, que mantiene abiertas las vías nasales durante el sueño, en la misma zona anatómica a la que los candidatos en forma de espray nasal intentan llegar mediante fármacos. No requiere receta, electricidad, ruido ni tubos, y el kit inicial contiene cuatro tamaños por unos 44,90 EUR.
También debes tener claras sus limitaciones. No aumenta el tono del geniogloso, no reduce la ganancia de bucle y no trata la apnea central. Está indicado únicamente para los ronquidos y la AOS de leve a moderada, nunca para la enfermedad grave, y no sustituye a la CPAP en la apnea grave. Si la ganancia de bucle elevada es tu rasgo predominante, como ocurre aproximadamente en el 36 % de los pacientes, estás esperando un inhibidor de la anhidrasa carbónica, no un stent.
- Obtén tu IAH por escrito antes de elegir por tu cuenta cualquier tratamiento, actual o futuro.
- La AOS leve es el grupo al que se dirigen estos medicamentos y el grupo que menos financia Francia.
- Las opciones mecánicas pueden funcionar esta misma noche; los medicamentos para el tono muscular y la ganancia de bucle aún tardarán años en llegar a las farmacias europeas.
Lo que dicen los usuarios de Back2Sleep
Preguntas frecuentes
¿Ya existe una pastilla para la apnea obstructiva del sueño?
Ningún medicamento está autorizado en la Unión Europea para tratar directamente la obstrucción de las vías respiratorias. El candidato más avanzado, AD109, está siendo evaluado en Estados Unidos, con una fecha objetivo de decisión del 28 de febrero de 2027, y no se ha anunciado ninguna solicitud a la EMA. En Europa, el pitolisant está autorizado únicamente para la somnolencia residual, no para reducir los episodios de apnea.
¿Qué es AD109 y cuándo estará disponible en Europa?
AD109 es una pastilla de una toma nocturna que combina aroxibutinina, un antimuscarínico, con atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, y está dirigida a mejorar el tono muscular de las vías respiratorias superiores. Su solicitud de autorización regulatoria se ha presentado únicamente en Estados Unidos, con una fecha objetivo de decisión del 28 de febrero de 2027. No se ha anunciado ninguna solicitud a la EMA, por lo que su disponibilidad en Europa se retrasará con respecto a esos titulares.
¿Funcionan los nuevos medicamentos para la apnea del sueño si no tienes obesidad?
Sí, según la evidencia disponible actualmente. En el ensayo SynAIRgy de fase 3, publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine en 2026, AD109 redujo el índice de apnea-hipopnea un 55,6 % frente al placebo, y los resultados fueron coherentes en participantes con y sin obesidad, incluidos aquellos con peso saludable, sobrepeso y obesidad.
¿Se puede tener apnea del sueño sin tener sobrepeso?
Sí, y es frecuente. Un metaanálisis de 2025 publicado en eClinicalMedicine, que incluyó a 12.860 adultos, descubrió que, entre las personas con AOS, el 44,4 % tenía sobrepeso y el 23,5 % tenía un peso normal o estaba por debajo de este. Una anatomía craneofacial estrecha, una mandíbula retraída, una respuesta muscular débil y una ganancia de bucle alta pueden causar apnea con cualquier peso.
¿Qué significa la ganancia de bucle en la apnea del sueño?
La ganancia de bucle describe la intensidad con la que tu sistema de control respiratorio reacciona al dióxido de carbono. Cuando es alta, la ventilación se excede, expulsas demasiado dióxido de carbono, el impulso respiratorio se queda corto y las vías respiratorias colapsan. Una revisión de 2019 publicada en el Journal of Clinical Medicine halló una ganancia de bucle alta en aproximadamente el 36 % de los pacientes estudiados.
¿Perder peso curará mi apnea del sueño?
Perder peso ayuda cuando la obesidad provoca el colapso de las vías respiratorias, y los medicamentos para adelgazar reducen la gravedad de la apnea en ese grupo, aunque a menudo persiste la enfermedad residual. No es una cura universal. Un análisis de 2025 publicado en eClinicalMedicine descubrió que el 23,5 % de las personas con AOS tienen un peso normal o inferior, por lo que la anatomía y el tono muscular son más importantes.
¿Puede la medicación sustituir a la CPAP para la apnea del sueño?
No por ahora. En el ensayo SynAIRgy de fase 3, el 21 % de los participantes abandonó debido a efectos secundarios y el 18 % logró un control completo, según la American Thoracic Society en 2026. La guía NICE NG202 sigue recomendando la CPAP para la AOSHS sintomática moderada o grave y no incluye ningún tratamiento farmacológico para la obstrucción.
¿Necesito una polisomnografía o basta con una prueba domiciliaria de apnea del sueño?
Una poligrafía ventilatoria domiciliaria generalmente informa tu índice de apnea-hipopnea y tu índice de desaturación de oxígeno, lo que suele bastar para confirmar y clasificar la AOS. La polisomnografía completa en el laboratorio añade el registro de las fases del sueño y generalmente se utiliza en casos poco claros. Ninguna de las dos suele informar sobre tu endotipo, así que pregunta por ello por separado a tu especialista en sueño.
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